血清人附睾蛋白4、糖类抗原125检测在上皮性卵巢癌术预后评估中的临床意义

刘玉洁　刘杨　吴波

【摘要】 目的：研究血清人附睪蛋白4、糖类抗原125在上皮性卵巢癌术患者预后评估中的应用价值。方法：选择2015年11月-2016年10月于本院诊治的EOC术患者86例纳入EOC组，选择同期健康体检的正常女性86例纳入健康组。EOC组行标准肿瘤细胞减灭术联合化疗治疗，检测治疗前后两组HE4、CA125水平。以术后病理切片结果为金标准，评价HE4、CA125单独与联合检测EOC的敏感度（SEN）、特异度（SPE）、阳性预测值（PV+）、阴性预测值（PV-）等方法学结果。结果：EOC组患者缓解32例（37.21%），复发54例（62.79%），缓解及复发患者基线资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。化疗后1年，缓解、复发患者HE4、CA125水平均高于健康组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）;复发患者HE4、CA125水平均高于缓解患者，比较差异有统计学意义（P<0.05）。复发患者HE4、CA125单独检测EOC的SEN、SPE、PV+、PV-均低于联合检测。结论：EOC复发患者血清HE4、CA125显著升高，联合检测血清HE4、CA125对于评估EOC患者预后具有重要价值。

【关键词】 血清人附睾蛋白4; 糖类抗原125; 上皮性卵巢癌; 手术; 预后评估

【Abstract】 Objective：To study the protein of serum human epididymis 4，carbohydrate Antigen 125 in patients with epithelial ovarian carcinoma prognostic value.Method：86 cases with EOC of the diagnosis and treatment in our hospital were selected from November 2015 to October 2016 as the EOC group，86 healthy normal women in the same period were selected as the healthy group.EOC group standard resection combined with chemotherapy in the treatment of tumor cells，the levels of HE4 and CA125 before and after treatment of two groups were tested.With postoperative pathological result as the gold standard，evaluation of HE4 and CA125 separate and joint detection sensitivity of the EOC（SEN），specificity（SPE），positive predictive value（PV+），negative predictive value（PV-）methodology results.Result：In EOC group，there were 32 cases of remission（37.21%）and 54 cases of recurrence（62.79%），there was no significant difference in baseline data between remission and recurrence patients（P>0.05）.After chemotherapy 1 year，the levels of HE4 and CA125 in remission and recurrence cases were higher than those of health group，there were statistically significant difference（P<0.05）.The levels of HE4 and CA125 in recurrence group were higher than those of remission group，there was statistically significant difference（P<0.05）.The SEN，SPE，PV+ and PV-levels of EOC detected by HE4 and CA125 alone in recurrence patients were lower than those of combined detection.Conclusion：Serum HE4 and CA125 levels were significantly increased in patients with EOC recurrence.Combined detection of serum HE4 and CA125 levels is of great value in evaluating the prognosis of EOC patients.

【Key words】 Serum protein human epididymis 4; Carbohydrate Antigen 125; Epithelial ovarian cancer; Operation; Prognostic evaluation

First-authors address：Traditional Chinese Medicine Hospital of Suizhou City，Suizhou 441300，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.04.014

卵巢癌是女性死亡率最高的恶性肿瘤，即便行减瘤术治疗，术后生存率也相对较低。临床数据显示，Ⅱ～Ⅳ期卵巢癌患者术后5年生存率小于30%，但其复发率却达75%以上[1]。为此，准确评价卵巢癌术患者的预后，尽早检出复发、转移患者并再次给予治疗，对于延长患者生命具有重要价值。目前，在卵巢癌术患者预后的评估上，临床常依据上皮增生性糖类抗原125（CA125）检测结果。临床资料显示，尽管CA125在卵巢癌术患者预后评估上具有较高的敏感性，但其特异性相对较低。血清人附睾蛋白4（HE4）为高表达于卵巢癌组织上皮的核心表位蛋白，在正常组织上皮中表达水平低或不表达，可用于卵巢癌术患者的预后评估[2]。研究证明，卵巢癌患者血清HE4水平显著升高，且HE4诊断卵巢癌的特异性高于CA125[3]。为准确评估上皮性卵巢癌（Epithelial ovarian cancer，EOC）術患者的预后，本院于2015年11月-2016年10月将HE4、CA125应用于EOC术患者的预后评估，其结果较为满意，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年11月-2016年10月于本院诊治的EOC术患者86例，年龄33～70岁，平均（52.33±5.28）岁;BMI 24.31～28.54 kg/m2，平均（25.97±2.58）kg/m2;病灶类型：透明细胞型9例（10.47%），浆液性68例（79.07%），子宫内膜癌9例（10.47%）;TNM分期：Ⅱ期25例（29.07%），Ⅴ期44例（51.16%），Ⅳ期17例（19.77%）;绝经患者33例（38.37%），未绝经患者53例（61.63%）。将上述患者纳入EOC组，选择同期于本院进行健康体检的正常女性86例纳入健康组。纳入标准：经术后病理切片诊断为EOC患者;患者本人知情并同意。排除标准：肝肾等脏器重大疾病患者;其他恶性肿瘤患者;放化疗史患者;依从性差患者。本研究项目已经报备医院伦理学委员会批准。

1.2 仪器 美国雅培公司生产的Architect i2000sr分析仪及配套试剂盒;沈阳东软医疗系统有限公司生产的NeuVizDual双层螺旋CT;德国西门子公司生产的MAGNETOM Verio 3T磁共振系统。

1.3 方法 EOC组所有患者均行标准肿瘤细胞减灭术彻底清除病灶，术后行联合化疗（铂类为主），

3周/疗程，共6～8个疗程，化疗前期间行常规检查。所有患者均于化疗结束1年后复查，复查内容主要包括：体格、影像检查及HE4、CA125水平检测。HE4、CA125水平检测行全自动化学发光免疫法，检测严格参照仪器及试剂说明书操作。阳性判断标准：血清HE4水平>140 pmol/L，血清CA125>35 U/mL。

1.4 缓解及复发评价标准 缓解及复发评价标准依据美国NCCN 2016年制定的复发性EOC诊断标准[4]。缓解：体格检查未见盆腔、腹部病灶;未见胸腔、腹腔积液;CT及MRI等盆腔、腹部检查未见病灶;CA125未见升高;未见原因不明肠梗阻。复发：体格检查可见盆腔、腹部病灶;可见胸腔、腹腔积液;盆腔、腹部CT及MRI检查可见病灶;CA125升高;出现原因不明肠梗阻，上述各项满足2项即判断为EOC复发。

1.5 观察指标 观察两组HE4、CA125水平，治疗前及化疗后1年缓解、复发患者HE4、CA125水平。以术后病理切片检查结果为金标准，评价HE4、CA125单独与联合检测EOC的敏感度（SEN）、特异度（SPE）、阳性预测值（PV+）、阴性预测值（PV-）等。

1.6 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件分析数据，计量资料（x±s）表示，组内比较行配对t检验，组间比较行独立样本t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 两组基线资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

2.2 EOC组复查结果及其基线资料比较 1年后，经复查EOC组患者缓解32例（37.21%），复发54例（62.79%），缓解及复发患者基线资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 治疗前EOC组与健康组HE4、CA125水平比较 治疗前，EOC组HE4、CA125水平显著高于健康组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 治疗前及化疗后1年缓解、复发患者与健康组HE4、CA125水平比较 治疗前，缓解、复发患者HE4、CA125水平均高于健康组，比较差异有统计学意义（P<0.05），缓解、复发患者HE4、CA125水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。化疗后1年，缓解、复发患者HE4、CA125水平均高于健康组，比较差异有统计学意义（P<0.05）;化疗后1年，复发患者HE4、CA125水平均高于缓解患者，比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 复发组HE4、CA125单独、联合检测EOC的方法学结果比较 复发患者单独检测HE4有51例，CA125有36例发现不同程度升高，SEN、SPE、PV+、PV-均低于联合检测。见表5。

3 讨论

居高不下的复发率是影响EOC预后的重要因素，而早期发现并治疗EOC复发患者可有效改善患者预后。因为卵巢存在于盆腔深处，常规检查难以发现隐匿病变，特别是复发初期常因临床症状不典型，缺乏特异性检测指标等难以判断是否复发。肿瘤标志物是癌细胞产生或存在于癌细胞内，或机体在癌细胞刺激下产生的，可反映恶性肿瘤发生、发展及其对治疗产生反应的物质。为此，检测肿瘤标志物的变化，对于准确评价患者预后具有重要价值。

CA125为高分子糖蛋白，表达于癌细胞，是临床检测EOC的首选肿瘤标志物。资料显示，CA125主要存在于EOC患者血清内，在正常卵巢内不存在[5]。周娟[6]发现，EOC患者行肿瘤减灭术后血清CA125水平迅速降低，并随化疗周期的进行逐渐递减。藏翊辰等[7]研究发现，行肿瘤减灭术联合化疗的EOC患者治疗期间血清CA125降低值越小，其治疗后越易复发。吴京等[8]证明，CA125可以作为评价EOC预后的肿瘤标志物，且其评价EOC复发的SEN达94%，但其SPE相对较低，仅为67%。范连琴等[9]认为，某些正常的上皮细胞及非癌变组织也可以表达CA125，故EOC患者单纯检测CA125的SPE相对较低。本研究结果也显示单纯以CA125评价EOC复发的SPE为59.26%，与上述研究一致，提示单纯以CA125评估EOC预后存在一定的不足。而HE4地出现在一定程度上彌补了CA125单独作为标志物的缺陷[10]，HE4为新型肿瘤标志物，最早发现于附睾远端上皮，在肿瘤的发生发展进程中具有重要作用。资料显示，HE4高表达于卵巢癌组织，在非卵巢癌组织中低表达或不表达，HE4水平和卵巢癌的体积正相关，若彻底清除卵巢癌组织，则HE4可迅速转阴[11]。有回顾性研究利用免疫组织化学技术检测在EOC和卵巢交界性肿瘤组织标本的基因表达[12]。研究显示EOC Ⅰ型和Ⅱ型HE4表达方面存在显著性差异，不同临床病理特征之间的Ⅰ型和Ⅱ型EOC表明两级EOC系统合理可靠。HE4会成为一个强大的生物标志物来区分交界性肿瘤Ⅱ型EOC，但它在Ⅰ型EOC的作用是有限的。大多数晚期卵巢癌患者经过主要治疗后会复发，预后极差。随访患者血清标志物水平的监测对于早期发现复发是必不可少的。研究发现HE4在前6个月复发风险评估工具中是较为敏感的指标[13]。国内刘倩[14]研究证明，EOC复发患者血清HE4升高时间较CA125平均早3～6个月。陈华干等[15]发现，EOC复发患者HE4水平高于完全缓解患者及健康人，提示卵巢癌细胞活动度与HE4高表达存在一定的关系。研究证明，EOC患者治疗后HE4水平先降低后升高常预示EOC复发，且HE4水平升高常早于影像学或临床诊断，故临床可将HE4作为评估EOC预后的肿瘤标志物[16]。Hasanbegovic等[17]证明，在ECO的诊断及预后评估上，HE4较CA125诊断能力更高。宋晓翠等[18]发现，与CA125相比较，HE4在ECO预后评估上具有更高的SEN与SPE。研究证明，尽管HE4在ECO预后评估上较CA125更具优势，但是，HE4单独评估ECO仍然存在着一定的漏诊率，从而导致部分复发患者丧失二次治疗的最佳时机，而HE4联合CA125检测ECO复发患者SEN与SPE更高[19]。陈华干等[15]以HE4联合CA125检测ECO复发患者，其SEN达94.1%。宋晓翠等[18]证明，HE4联合CA125检测评估ECO复发的SEN为92.9%，SPE为78.9%。在本研究中，HE4、CA125联合检测EOC的方法学结果显著高于单独检测，提示HE4、CA125联合评估EOC患者预后较两者单独评估更具优势。此外，在本研究中，治疗前、复发患者血清HE4、CA125显著高于健康组及缓解患者，提示血清HE4、CA125与EOC复发关系密切。

综上所述，本研究结果证明，EOC复发患者血清HE4、CA125显著升高，联合检测血清HE4、CA125对于评估EOC患者预后具有重要价值。

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（收稿日期：2018-07-04） （本文编辑：周亚杰）