老年晚期非小细胞肺癌的生存研究及影响因素分析

黄婉怡 赵丽红 田建辉 徐蔚杰 周蕾 姚逸临

摘要目的：探讨中西医结合治疗对老年晚期非小细胞肺癌患者生存期的影响，确定预后因素和中医药治疗的优势人群，为个体化治疗方案提供一定的参考依据。方法：回顾性分析2011年1月至2015年12月上海中医药大学附属龙华医院肿瘤三科收治的老年晚期非小细胞肺癌住院患者74例，根据治疗手段分为化疗组19例，中药组21例，中药联合化疗组34例。结果：中药组、化疗组和联合组的中位生存期分别为761、521和769 d，中位疾病无进展生存期分别为239、195和245 d，组间比较差异均无统计学意义（均P>0.05）;3组1年生存率分别为89%、67%和67%，3年生存率分别为27%、16%和37%，5年生存率分别为9%、0%和17%。单因素分析得出中药静脉治疗≥8疗程或口服中药≥6月（P<0.01，r=0.48）、靶向治疗时间≥1年（P<0.01，r=0.33）和并发症（P<0.01，r=-0.28）为预后影响因素。对靶向和化疗进行分层后，仍得出中药干预为预后因素。多因素分析同样得出中药干预（OR=0.09）和靶向治疗（OR=0.15）为预后影响的独立因素。结论：中西医结合治疗可为老年晚期非小细胞肺癌群体带来获益。

关键词老年;非小细胞肺癌;中药;生存分析;回顾性研究

中图分类号：R734.2文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.045

世界卫生组织（WHO）发布的数据显示，中国地区肺癌的发病率和死亡率居各恶性肿瘤之首[1]，临床上57%以上的肺癌患者确诊时已属晚期，69.10%的患者确诊时年龄≥65岁[2]。

目前，老年晚期非小细胞肺癌（Non Small Cell Lung Cancer，NSCLC）的主要治疗方法为化疗和靶向治疗[3]。然而，如何在疗效、不良反应、经济负担与生存获益之间权衡并确定其治疗方案，则存在一定的矛盾和局限性。本研究通过回顾性分析，探讨中西医结合治疗对老年晚期NSCLC生存期的影响，确定预后因素及优势人群，为老年晚期NSCLC的中西医结合治疗提供循证依据。

1资料与方法

1.1一般资料选取2011年1月至2015年12月上海中医药大学附属龙华医院肿瘤三科收治的老年晚期NSCLC住院患者，共74例，分为中药组、化疗组和中药联合化疗组（联合组）。

分组标准：1）中药组：未行化疗或化疗治疗1次后出现III度以上骨髓抑制或消化道不良反应，放弃化疗，改行中药治疗;中药治疗≥3个月者。2）化疗组：一线化疗期间未联合中药治疗，化疗结束后行中药治疗<个3月者。3）联合组：化疗同步联合中药治疗，中药治疗≥3个月者;或一线化疗期间未联合中药治疗，但化疗结束后2月内接受中药治疗≥3个月者。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准1）临床诊断依据《2010年中国肺癌临床指南》[4]。2）病理诊断依据1999年《新编常见恶性肿瘤诊治规范》[5]。3）分期依据2009年国际肺癌研究联合会（IASLC）修订的肺癌TNM分期标准。

1.2.2中医诊断标准按患者首次入院确定的中医证型，分型标准参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]和《上海市中医病证诊疗规范》[7]，分为气阴两虚、肺脾两虚和脾肾两虚3种证型。

1.3纳入标准1）经细胞学或组织病理学证实为原发性NSCLC。2）年龄≥65岁。3）首次确诊属于IV期者。

1.4排除标准1）病史不完整者。2）仅接受中药治疗，但中药治疗时间<3个月者。3）中药联合化疗治疗，但中药治疗<3个月者。

1.5脱落与剔除标准生存期<3个月者。因为是回顾性分析，因此在纳入符合标准的病例后，再去查找生存期。发现患者从确诊至死亡日期小于3个月，则剔除病例。

1.6治疗方法

1.6.1中药组根据辨证分型，采用口服汤药和中成药静脉用药。中药汤剂选方用药，结合辨证与辨病。气阴两虚证选用益气养阴、清热化痰之沙参麦冬汤合生脉饮加减;肺脾气虚证用益气健脾、化痰散结之六君子汤加减;脾肾两虚证用健脾益肾、化痰解毒之四君子汤合二仙汤加减。辨病加用清热解毒、软坚化痰的抗癌中药如石上柏、石见穿、白花蛇舌草、七叶一枝花、山慈菇、夏枯草等。中成药静脉用药选用康艾注射液、华蟾素注射液、艾迪注射液、康莱特注射液、参麦注射液，伴癌性疼痛的出血用岩舒注射液;伴脑转移用鸦胆子油乳注射液;伴恶性胸腹水用榄香烯乳注射液。

1.6.2化疗组采用常规方案（NP、NC、TP、TC、GC、AC、N、A等），PS 0～1分者，予含铂双药化疗;PS 2分者予单药化疗。NP方案：長春瑞滨25 mg/m2，d1，d8;顺铂75 mg/m2，d1。NC方案：长春瑞滨25 mg/m2，d1，d8;卡铂AUC5～6，d1。TP方案：紫杉醇135～175 mg/m2，d1;顺铂75 mg/m2，d1。TC方案：紫杉醇135～175 mg/m2，d1.卡铂AUC5～6，dl。GC方案：吉西他滨1000 mg/m2，d1、d8;卡铂AUC5～6 dl。AC方案：培美曲塞500 mg/m2，dl.卡铂AUC 5～6，dl。N单药：长春瑞滨30 mg/m2，d1、d8。A方案：培美曲塞500 mg/m2，d1。化疗期间予常规镇吐、抗过敏等药物。

1.6.3联合组化疗与口服汤药和中成药静脉用药联合使用治疗。

1.7观察指标1）主要指标：中位生存期（median Overall Survival，mOS）、中位疾病无进展生存期（Median Progression Free Survival，mPFS）和1、3、5年生存率。2）次要指标：预后影响因素。3）并发症评估：采用简化并发症评分（Simplified Comorbidity Score，SCS）[89]。

1.8疗效判定标准1）上海市患者利用上海疾病预防控制中心肿瘤登记系统进行查询，外地患者以电话随访或病历记录随访。2）生存期（Overall Survival，OS）：自病理确诊日期算起，至病历或系统记录死亡、随访家属告知患者死亡的时间，2个时间的差值为生存期，并以天（d）为单位。3）疾病无进展生存期（Progression Free Survival，PFS）：自病理确诊日算起，至病历记录“疾病发展（PD）”的时间，2个时间的差值为PFS，并以天（d）为单位。4）随访结局的判定——完全数据/删失数据[10]：a.患者死于肺癌，终止时间为其死亡时间，记录为完全数据;b.患者死于其他与研究疾病无关的原因，其终止时间为死亡时间，记录该患者为删失数据（参考《国际疾病分类（ICD10）》）;c.患者存活但中途失访，则其最后一次访问时间为终止时间，记录该患者为删失数据;d.截至随访截止日期，观察对象仍存活，则终止时间为随访截止时间，记录该患者为删失数据。5）随访截止日期：2016年12月31日。

1.9统计学方法采用SPSS Statistics 21.0统计软件对数据进行分析。基线资料中，计量资料不符合正态分布，使用KruskalWallis H检验。计数资料运用Fisher确切概率。生存分析用KaplanMeier法得出mOS和mPFS。1、3、5年生存率用寿命表法得出。单因素分析采用LogRank检验，相关分析用Spearman秩相关系数（r）。相关系数的取值为1～1之间，绝对值越接近1，说明相关性越强，反之亦然。多因素分析采用Logistic回归，得出比值比（Odds Ratio，OR）。当OR>1时，说明暴露有较高的发病危险性，暴露与疾病之间为正关联;反之，当OR<1时，说明暴露有保护作用，暴露与疾病之间为负关联。疾病与暴露联系越密切，比值比的数值越大。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1基线资料74例老年晚期NSCLC患者，年龄65～87岁，其中男52例，女22例。3组的年龄、病理类型、中医证型和靶向治疗时间经基线比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

2.2生存分析中药组、化疗组和联合组的mOS分别为761、521和769 d，mPFS分别为239、195和245 d，3组比较差异均无统计学意义（P=0.54，P=0.29，均P>0.05）。见表2。

2.31年、3年、5年生存率中药组、化疗组和联合组的1年生存率分别为89%、67%和67%，3年生存率分别为27%、16%和37%，5年生存率分别为9%、0%和17%。

2.4预后影响因素分析

2.4.1单因素分析对老年晚期NSCLC患者的临床特征和治疗情况与生存期（OS、PFS）进行单因素分析，发现中药干预、靶向治疗与并发症为预后（OS）影响因素并具有相关性，且前两者为PFS的影响因素。年龄、病理类型、中医证型、化疗、放疗、家族史和吸烟史则未发现为预后影响因素，但吸烟史与OS具有相关性。见表3。

2.4.2单因素分层分析以靶向治疗和化疗作为分层因素，同样得出中药干预为预后影响因素。见表4。

2.4.3多因素分析经单因素分析，与生存期相关的预后因素纳入多因素分析。结果得出中药干预和靶向治疗为影响预后的独立因素。见表5。

3讨论

原发性支气管肺癌是原发于支气管黏膜和肺泡壁的恶性肿瘤[11]，可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，以前者居多[12]。属中医学“肺积”“息贲”等范畴，其病因病机与正气虚邪毒外侵、气机不畅、痰血搏结密切相关[13]。如《医宗必读·积聚》曰：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”。

上个世纪70年代，国医大师刘嘉湘教授首先提出“扶正法”治疗肺癌[14]，结合肺喜润而恶燥的生理特点，认为邪毒蕴肺，最易耗气伤阴，故病理以气阴两虚多见。在非小细胞肺癌的中医治疗中，注重辨证论治，扶正固本，标本兼顾。刘教授认为肺癌发生的根本在于正气不足，邪毒侵肺，肺失宣降，津液不布，聚津为痰，痰凝气滞，瘀阻脉络，痰气瘀毒交结，形成肺部积块。是一种本虚标实，因虚而致病，因虚而至实，全身属虚，局部属实的的疾病。

老年患者作为晚期NSCLC的主要群体，因对年龄因素的不乐观态度，仅有25.80%[15]的患者接受了一线化疗。本次研究通过评估SCS分值，在单因素分析中得出预后影响因素为并发症，而非年龄，与Annis[16]和宋作顺等[17]的研究结果一致。SCS评估表是Colinet B等[9]专为肺癌患者所设计，相比CCI指数（Charlson Comorbidity Index），减少了对结缔组织病、消化性溃疡疾病和肝脏等疾病的评估，操作更为简单和省时、特异性更高，对预后的评估更准确[78]。而本次研究未发现吸烟为预后影响因素，但与OS具有相关性（r=-0.24，P<0.05）。

本研究發现，中药干预为预后影响因素并具有相关性，进一步对靶向和化疗因素进行分层分析后同样发现了中药干预的优势，多因素分析也得到了阳性结果，这与学科的前期研究结果[1819]一致。在本次分组研究中，中药组、化疗组和联合组的OS（761、521和769 d）和PFS（239、195和245 d）比较，差异无统计学意义，但中药联合化疗组较化疗组具有延长趋势，这与游捷[20]和周之毅[21]的研究结果相似。游捷等[20]开展的前瞻性研究，将91例老年晚期NSCLC患者随机分为中药组、化疗组和中医加化疗组。中药组口服中药联合中药静脉滴注，化疗组接受标准化疗，中医加化疗组则2种治疗方法联合使用。结果，中药组、化疗组和中医加化疗组的mPFS分别为168、129、202 d，3组比较差异有统计学意义。另由周之毅等[21]开展的随机对照研究则将82例老年晚期NSCLC随机分为化疗组和中药联合组。2组均接受标准的化疗方案治疗和中医辨证，中药联合组则口服对证的中药颗粒剂，化疗组则予以颗粒安慰剂。经过4个周期的治疗后，得出以下结果，化疗和中药联合组的mPFS分别为195 d和255 d，化疗和中药联合组mOS分别为420 d和533 d，2组OS和PFS比较，差异有统计学意义。

多项研究[2224]显示，中药联合化疗相比单纯化疗在提高生命质量、降低不良反应和调节免疫等方面均具有优势。这可能与中药的调节肿瘤免疫微环境[25]、诱导癌细胞凋亡[26]、抑制免疫逃逸[27]和逆转化疗耐药[28]等的作用有关。从中医学角度，中药汤剂通过调整患者脏腑气血阴阳之盛衰，补其不足，泻其有余，使气血阴阳达到平衡，则正气自复。《医宗必读》：“正气与邪气，势不两立，一胜则一负”，故治以扶正为主，祛邪为辅，达到“治癌留人”“带瘤生存”的目的[14]。

此外，虽基因驱动原因不明的老年患者首选化疗[3]，但单药[2931]或双药[3233]的选择仍存在不同意见。本次研究未能从单因素分析中发现化疗为预后影响因素，其中的原因可能包括样本量不足和其他因素，如中药干预、靶向治疗和化疗疗程不同等。

总结，在合适人群中，靶向和化疗能为老年晚期非小细胞肺癌患者带来获益，但中西医结合治疗效果更为显著。而对于不适合常规化疗及靶向治疗的老年晚期患者，中药治疗也取得了令人满意的疗效，故认为老年晚期NSCLC群体应积极接受中西医结合治疗。

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（2017-11-23收稿责任编辑：张雄杰）