吴润雯 张素仙 张琴 冷天艳 杨丽华 昆明医科大学第二附属医院 云南昆明 650101
全基因组关联研究(Genome wide association study,GWAS)是对人类全基因组范围内常见遗传变异单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphisms,SNP)和拷贝数变异(Copy Number Variation ,CNV)进行总体关联分析的研究方法,其结果均被收集在GRASP v2.0数据库中【1】.本研究从GWAS数据库中收集所有卵巢癌发病相关的 GWAS 研究数据,选取被研究最多且研究结果存在很大差异的 SNP 位点,使用meta分析的方法对多个GWAS 研究结果进行综合评价,为卵巢癌易感人群筛查提供依据.
1.1 GRASP数据库 GRASP 数据库是由马萨诸塞大学医学院的Leslie 等人于2014年开发的用于储存 SNP 位点和与其关联的表型,及其它相关信息的数据库【2】.
1.2 meta分析的数据获得 GRASP数据库结果得到183个可能与卵巢癌疾病发生相关的SNP位点.发现,rs3814113 SNP位点被报道的次数最多,rs3814113 SNP位点正包含在BNC2基因中.但这些研究所涉及的人群及样本的大小并不完全相同,其结论也不完全一致.本文选取BNC2基因rs3814113 SNP位点来进行其与于卵巢癌发病相关性的meta分析.
1.3 数据提取和文献质量评价 使用"rs3814113","BNC2","ovarian cancer","carcinoma","tumor","9P22.2"【关键词】的组合在PubMed(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)和Google Scholar(http: //scholar. google.com/)检索rs3814113 SNP位点与卵巢癌发生相关性论文.
1.4 遗传模型的选择 rs3814113 SNP位点有T和C两个等位基因,其中,C是次等位基因.这两个等位基因对卵巢癌这一性状的表达可能存在显性效应、隐性效应等不同的遗传效应.根据遗传效应分为等位模型(C vs T)、显性模型(CC+TC vs TT) ,隐性模型(CC vs TC+TT)和加性模型(CC vs TT).
1.5 统计学方法 应用Revenman 5.3进行统计学分析,检验水准α=0.05(双侧).以OR值和95%CI作为研究效应测定指标,95%CI的区间包含1时,SNP与疾病不相关;95%CI最左端大于1时,SNP增加疾病的风险;95%CI最右端小于1时,SNP降低疾病的风险.
2.1 纳入文献的基本特征 本文共纳入4篇[3-6]文献12项研究,共41713例,包括 22009例病例和19704例对照.
2.2 Meta分析结果 4种模型中均存在异质性,采用随机效应模型(random effect model, REM)对其进行分析.结果显示:在四种模型中,rs3814113 SNP位点均与卵巢癌发病风险降低显著相关(P<0.05).其中,等位模型:OR=0.83,95%CI=0.76-0.90;显性模型:OR=0.80,95%CI=0.77-0.83;隐性模型:OR=0.78,95%CI=0.67-0.91;加性模型:OR=0.76,95%CI=0.71-0.81,见图1.
图1 等位模型Meta分析结果森林图Figure 1 forest map of Meta analysis results in the four models
对列入Meta分析的4篇文献数据用漏斗图来判断发表偏倚,结果显示无发表性偏倚(图2).
图2 四种模型中发表偏倚性分析的漏斗图Figure 2 funnel plot for publication bias analysis in the four models
卵巢癌是一种常见的妇科恶性肿瘤,其发病隐匿,死亡率高,已成为威胁妇女健康的主要问题之一[8],而大量流行病学和生物学实验研究表明,卵巢癌是一种由行为、环境和遗传因素共同作用引起的多阶段复杂性疾病.其中,遗传因素在卵巢癌的易感性、疾病的发生、发展以及复杂的临床表现方面中起到重要的作用[9-11].但临床尚缺乏有效手段鉴别卵巢癌易感人群.因此,本文针对卵巢癌的遗传异质性与基因易感性进行相关研究.
为了探讨rs3814113 SNP位点与卵巢癌疾病发生的相关性,本文基于GWAS数据库收集了更多并且来源更加完备的样本数据,应用meta分析方法,在等位、显性、隐性和加性模型中评估整体人群中rs3814113 SNP位点与卵巢癌发生的相关性.分析结果显示等位基因C与卵巢癌发病风险降低显著相关,敏感性分析后等位模型、显性模型、隐性模型中异质性消失,且结果稳定.
综上所述,本文最终经meta分析验证发现,BNC2基因rs3814113 SNP位点多态性与降低卵巢癌的发生风险存在关联.但由于文献资料的不足,期待得到大样本的前瞻性研究及临床试验结果的验证,并为卵巢癌的早期诊断与防治提出依据.