补肾健脾方对聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎患者不良反应的影响*

陈 亮 姜小艳 贺劲松 李 群 童光东 周大桥△

1.深圳市中医院肝病科 (广东 深圳， 518033) 2.广州中医药大学第四临床医学院

目前，慢性乙型肝炎(CHB)的主要治疗方法为抗病毒，长效干扰素能改善患者机体免疫功能而达到抗病毒和抗肿瘤效果，是常用的抗病毒方案之一[1]，但由于干扰素治疗的不良反应较多，如类流感样症状，乏力，白细胞、中性粒细胞、血小板下降等[2]，临床使用常常受限。部分患者甚至因为无法耐受其不良反应而中断治疗[3]，部分患者为了坚持治疗不得不忍受干扰素带来的不良反应，生活质量明显下降[4]。近年，笔者应用自拟补肾健脾方减轻长效干扰素导致的各种不良反应，改善多项指标，现报道如下。

1 资料及方法

1.1 一般资料 收集2014年10月至2015年10月期间在深圳市中医院肝病科接受聚乙二醇干扰素治疗的HBeAg阳性CHB患者63例，根据纳入标准及排除标准，最终有60例患者(治疗组30例，对照组30例)纳入最后分析。治疗组患者30例，男20例，女10例；平均年龄(31.8±7.4)岁；平均病程(98.3±76.0)月。对照组患者30例，其中男18例，女12例；平均年龄(32.6±9.2)岁；平均病程(95.7±82.1)月。两组患者一般资料差异无统考学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 西医诊断符合2015 年中华医学会发布的《慢性乙型肝炎防治指南》中的诊断标准。中医辨证诊断符合中华中医药学会肝胆病学分会2017 年4 月发布的《病毒性肝炎中医辨证标准》中的诊断标准。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：①年龄18 ～ 68 岁； ②CHB诊断明确，HBeAg阳性，HBV DNA阳性； ③自愿接受干扰素治疗； ④患者签署知情同意书。排除标准：①儿童、妊娠及哺乳期妇女； ②合并免疫性肝病及其他肝脏疾病的患者； ③合并甲状腺疾病，心、肺、肾或其他脏器严重疾病者；④治疗全程发生中性粒细胞绝对计数≤0.75×109/L和(或)血小板<50×109/L的患者，以及因白细胞、血小板等下降而接受利可君等药物治疗的患者；⑤治疗过程中因不适及甲状腺等问题中途退出者。

1.4 治疗方法 两组患者均接受聚乙二醇干扰素α-2a(PegIFN-α-2 a，商品名：派罗欣)注射液，剂量为180μg，1次/周。治疗组在基础上服中药补肾健脾方汤剂：叶下珠、仙灵脾各30g，丹参20g，杜仲、枸杞子、怀牛膝、黄芪、白术、茯苓、枳壳、郁金各15g，菟丝子、猪苓各10g，三七5g，1剂/d，分两次服，中药材由深圳华润三九医药股份有限公司提供。

1.5 观察指标 ①血常规：白细胞(WBC)、中性粒细胞(N)、血小板(PLT)，分别于治疗前、治疗后每4周检测1次，直至治疗结束。②肾功能：肌酐(Cr)，分别于治疗前、治疗后每4周检测1次，直至治疗结束。③不良反应的发生率：治疗过程中患者出现流感样症候群及血常规等指标的变化视为不良反应。④不良事件：治疗过程中随时评估患者精神状态及甲状腺功能，如患者存在明显抑郁症状或有自杀倾向者及甲状腺功能明显异常，如即刻终止治疗并同时予以密切监护。

1.6 疗效评判标准 中医证候评分参考2002年由卫生部制定的《中药新药临床研究指导原则》中标准(见表1)。分别在治疗前、治疗24周以及48周各评定1次。临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失,证候积分减少≥90%；显效：症状、体征明显改善,90%>证候积分减少≥70%；有效：症状、体征均有好转,70%>证候积分减少≥30%；无效：症状、体征均无明显改善,甚或加重,证候积分减少不足30%。采用尼莫地平法计算疗效指数：疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。总有效率=(临床治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

表1 中医证候评分标准

2 结果

2.1 两组患者治疗前后实验室指标检测结果 见表2。

2.2 两组患者治疗前后中医证候积分情况 见表3。

2.3 两组患者临床疗效 见表4。

表2 两组患者治疗前后实验室指标检测结果比较

与本组治疗前比较，*P<0.05,**P<0.01;与对照组同时段比较，△P<0.05

2.4 两组患者不良反应发生情况 两组患者在治疗过程中均出现WBC和N下降，但治疗组患者的下降程度低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组患者中有7例出现流感样症状而对照组中有18例出现这些症状，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗过程中，所有患者均未出现严重的精神症状及甲状腺疾病症状。

表3 两组患者治疗前后中医证候积分比较

与本组治疗前比较，*P<0.05;与对照组同时段比较，△P<0.05

表4 两组患者疗效比较 [n(%)]

与本组治疗48wk比较，*P<0.05;与对照组同时段比较，△P<0.05

3 讨论

长效干扰素是治疗CHB的重要药物[5]，在有效抗病毒同时患者常出现一系列不良反应，使其生活质量下降，甚至无法顺利完成足疗程治疗。因此，减轻长效干扰素在抗病毒治疗过程中机体的不良反应尤为重要。CHB属于中医学“黄疸”、“胁痛”、“积聚”、“鼓胀”等范畴，其病因多为“疫毒内侵”和“正气不足”，病机则多为“正邪交争”或“正虚邪恋”[6～8]。国内多个调查研究发现CHB患者主要为肾虚和脾虚证候，体质则以平和质及肾虚质居多[9～11]。故本方以补肾、健脾扶正为主，佐以“活血解毒、清热利湿”。

方中淫羊藿能补肾壮阳；杜仲补益肝肾，菟丝子补肾益精、养肝明目；枸杞子滋补肝肾、益精明目；怀牛膝补益肝肾、散瘀止痛、活血通经。现代药理研究表明上述药物均具有增强机体免疫功能[12～16]，其中淫羊藿配伍三七其护肝作用更明显[17]。黄芪、茯苓、猪苓、白术补气健脾，研究表明白术能提高机体免疫功能[18]；黄芪的有效成分黄芪多糖、茯苓中的茯苓多糖以及猪苓中的猪苓多糖均能增强机体免疫力[19～21]；叶下珠又名珍珠草，能清热平肝、清肝明目，己证实具有较强抗HBV的药理功效[22]；丹参活血祛瘀，养血安神；郁金活血行气，清肝胆湿热，二者对肝细胞均有直接保护作用[23，24]。诸药配伍，共奏补肾健脾、活血解毒、清热利湿之功。

本研究结果提示，补肾健脾方可有效减轻CHB患者临床症状，减轻长效干扰素所产生的一系列副反应，体现了其“减毒”的生物学效应，这可能与本方大部分药物都具有明显地增强机体免疫功能和保护肝细胞的作用有关。此外，本方是否具有的加强长效干扰素抗病毒疗效的作用，有待进一步验证。