4-(S)-异丁基-2-吡咯烷酮的合成

付 敏，宋 皓，陈竞禹，欧阳婷

(1.江西青峰药业有限公司，江西 赣州 341000；2.江西科维协同创新药物有限公司，江西 赣州 341000；3.江南大学 化工与材料工程学院，江苏 无锡 214122 )

普瑞巴林由美国辉瑞公司研究开发，商品名：Lyrica。于2004年7月获得欧洲药物评估局(EMEA)批准用于治疗外周神经痛和部分性癫痫发作；2004年12月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗糖尿病型的外周神经痛和疱疹后神经痛；2005年6月获得美国FDA批准用于添加治疗成人部分性癫痫发作； 2004年底首次在英国上市。2007年7月，普瑞巴林治疗纤维肌痛在美国上市。2006年9月，在欧洲获得批 准治疗成人中枢神经痛(包括脊髓损伤、中风和 MS 伴随的神经痛)，在欧洲还批准治疗普遍性焦虑障碍(GAD)。

在普瑞巴林生产时，由于精制等加热操作会生成少量4-(S)-异丁基-2-吡咯烷酮，该杂质市场售价非常昂贵，在普瑞巴林的生产和质量检测过程中该杂质用量较大。因此，制备高纯度的4-(S)-异丁基-2-吡咯烷酮对普瑞巴林的质量研究及质量控制具有重要意义。

本文参考有关文献[1-4]，设计了4-(S)-异丁基-2-吡咯烷酮的合成路线，以普瑞巴林为起始原料，经酰化、酯化、环合等一系列反应合成了标题化合物，与文献方法相比，反应条件温和，总收率93.8%。具体合成路线如图1。

图1 4-(S)-异丁基-2-吡咯烷酮的合成路线

Fig.1 Synthetic route of 4-(S)-isobutyl-2-pyrrolidone

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

WRR型熔点仪(温度计未经校正，上海精密科学仪器有限公司)；Avance 400核磁共振仪(DMSO为溶剂, TMS为内标，瑞士Bruker公司)；Surveyor-MSQ 型高效液相色谱-质谱联用仪(赛默飞世尔科技公司)；ZF-113型三用紫外分析仪(上海和勤分析仪器有限公司)；LC-20AT高效液相色谱仪(日本岛津科技有限公司)。

普瑞巴林为自制；其他试剂均为市售分析纯或化学纯。

1.2 合成方法

1.2.1 (S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸甲酯(2)的合成

1 L三口烧瓶中加入50.0 g(0.314 mol)普瑞巴林，500 mL甲醇，磁力搅拌(巩义予华DFY-5/20)降温至-20～-10℃，滴加39.2 g(0.0.330 mol)氯化亚砜，-20～-10℃保温2 h，升至室温反应8 h，将反应液浓缩干，加入150 mL水，降温至-5～5℃，用氨水调pH值至9，用400 mL二氯甲烷萃取2次，合并有机层用200 mL水洗2次，有机相浓缩至干得无色油状物(2)。直接用于下步投料。

1.2.2 4-(S)-异丁基-2-吡咯烷酮(3)的合成

向油状物中加入400 mL四氢呋喃，磁力搅拌(巩义予华DF-101S)升温，回流保温2 h，浓缩得无色油状物，冷却得白色固体(3)41.6 g，即为4-(S)-异丁基-2-吡咯烷酮，两步收率：93.8%，HPLC纯度为99.99%。1HNMR(DMSO，400 MHz)，δ：7.47 (s，1H)；3.31(m，1H)；2.80(m，1H)；2.37(m，1H)；2.18(m，1H)；1.77(m，1H)；1.26 (t，2H，J=6.0Hz)；0.85(d，6H，J=8.0Hz)。13CNMR(DMSO, 100MHz)，δ:22.9，23.1，32.8，37.4，43.9，47.8，176.9。MS(m/z)：[M+H]+：142.3。

2 结果与讨论

在合成化合物2时，滴加氢化亚砜时的温度不宜高于-10℃，滴加完后需保持-20～-10℃反应2 h左右再升至室温反应，如未在低温下反应直接升温会使中间产物2的颜色变深，影响最终产物3的性状和纯度。

在合成化合物3时，尝试了甲苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃等溶剂，均可得到目标产物，其中以四氢呋喃的效果最好。

通过对反应条件及试剂的相应优化，整条路线操作简单，产物无需特殊的纯化操作即可满足对照品的质量要求，总收率为93.8%。