神经肌肉电刺激对ICU患者肌力及临床结局影响的系统评价

刘晶涛，董大伟，陆巍，陈俊杉

随着医疗技术水平的不断提高，ICU医务人员对危重患者的救治能力明显提高。仅让患者存活并非医疗的终点，相关专家呼吁ICU专业人员不仅要关注患者的生存率，更应关注患者功能状态以及出院后的生活质量[1]。ICU获得性衰弱(Intensive Care Unit Acquired Weakness, ICU-AW)因累及神经肌肉组织，致肌肉萎缩，引发患者出现近、远期多种不良结局[2]，甚至患者出院数年后仍不能恢复正常生活等一系列恶劣影响而受到学者持续关注。长期制动、机械通气、严重败血症、多器官功能衰竭等因素会引发ICU-AW的发生率急剧升高[3]，部分患者可高达86%[4]。因此，ICU-AW俨然已成为一种重大的公共健康问题[5]。ICU-AW的发病机制尚不完全清楚，仍无明确的预防及治疗措施。近年来，有研究报道早期运动是安全的，在改善患者肌力方面有一定效果[6]。由于专业人员缺乏、担忧安全问题以及患者不愿配合等因素，其在临床开展面临诸多困难[7]。因此，ICU医护人员亟需寻求一种患者易接受、安全有效的替代或辅助性干预方法。神经肌肉电刺激(Neuromuscular electrical stimulation，NMES)可通过低频电流刺激相关的神经以达到肌肉收缩、延缓肌肉萎缩的目的[8]，其使用无需患者配合，是一种无创性操作。既往研究表明NMES在预防运动损伤与严重COPD患者肌肉萎缩方面效果显著[9-10],但在ICU患者中应用效果尚存争议[11-12]。因此，本研究旨在评价NMES对ICU患者肌力及临床结局的干预效果，为ICU管理者采取适宜的干预措施以减少ICU-AW的发生提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 文献纳入标准 ①随机对照试验(Randomized controlled trials, RCT)；②ICU患者，年龄≥18周岁；③对照组实施常规康复措施,观察组在常规康复的基础上对患者实施NMES治疗；④结局指标：a.肌力评估：医学理事会评分(Medical Research Council-score, MRC)和握力测试；b.机械通气时间；c.住ICU时间；d.住ICU期间死亡率；e.活动能力： 6分钟步行试验(Six-Minute Walk Test ，6MWT)；f.肌肉横截面积(Cross Sectional Diameter，CSD)、肌肉层厚度(Muscle Layer Thickness，MLT)；g.心率、呼吸频率；h.最大吸气末压力。

1.1.2 文献排除标准 ①灰色文献、重复发表、无法获取全文以及以患者左右肢体对照的文献；②怀孕、昏迷、濒死、瘫痪、高龄以及其它可能会影响肢体神经肌肉功能的患者；③干预时机未在ICU期间。

1.2 检索策略 本研究检索从建库至2018年12月国内外公开发表的中英文RCT文献，包括学位论文、会议论文等。使用计算机在线检索英文数据库：Cochrane Library、Web of Science、PubMed，以英文检索式“(‘Neuromuscular stimulation’OR‘electrostimulation’OR‘electrical stimulation’OR‘electrical muscle stimulation’)AND(‘muscle weakness’OR‘ICU-AW’OR‘acquired weakness’)AND(‘intensive care units’OR‘critical illness’OR‘critically ill’)”进行检索。同时检索中国知网、维普和万方数据库，中文检索采用与英文相对应的检索策略。

1.3 文献资料提取 2名研究者独立对纳入文献进行数据提取，内容包括作者、文献发表年份、研究地点、研究对象疾病类型、样本量、干预部位、干预措施、结局指标。

1.4 文献质量评价 2名受过循证培训的研究者独立对文献质量进行评价，如意见不统一且无法通过讨论做出定论，则请第3名研究者做出最终决定。研究者依据Cochrane评价手册(版本5.1.0)的风险偏倚评价标准和PEDro评价量表独立对入选的RCT文献进行评价。风险偏倚评价标准共7个项目，如各项评价标均为高风险，提示发生偏倚的风险较高，该文献予以排除。PEDro评价量表共计11个评价项目，其中第1项的评价标准与研究的外在效度相关，其分值通常不计入总分。因此，纳入的每篇文献的评分为0～10分，分值越高表明该文献方法学质量越好。

1.5 统计学方法 采用Revman5.3软件进行Meta分析。对连续性计量资料且采用相同的测量方法，用均数差(MD)或用标准化均数差(SMD)分析；若纳入研究中计量资料仅提供中位数和极差，则采用侯晓雯等[13]的数据转换方法将其转换为均数和标准差，然后对数据合并分析；对于计数资料计算相对危险度，所有分析均计算95%可信区间。通过Q检验和I2检验确定研究间的异质性，如P>0.1，I2<50%，则采用固定效应模型；如P<0.1，I2>50%，则考虑研究间有异质性，无法确定异质性来源时采用随机效应模型。结局指标无法合并只进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 检索中英文数据库共获取相关文献180篇，初筛144篇，复筛24篇，最终纳入14篇文献[14-27]，其中英文文献12篇，中文文献2篇[18,22]，共671例患者。纳入研究的基本特征，见表1。

2.2 文献质量评价

2.2.1 纳入研究的偏倚风险评价 见图1

2.2.2 纳入研究经PEDro量表评价结果 2篇文献评分为8分[23,26]，7篇文献评分为7分[14,19-21,24,25,27]，2篇文献评分为6分[18,22]，3篇文献评分为5分[15-17]。

2.3 Meta分析

2.3.1 NMES对ICU患者肌力的影响 ①MRC总评分：纳入研究中12篇文献报告了NMES对患者MRC的干预效果[14-24,27]，其中6篇文献报告了患者的MRC总评分[14-18,21]，其余6篇文献仅报告部分关节的MRC评分[19,20,22-24,27]。

表1 纳入研究的基本特征

注：①MRC；②握力；③机械通气时间；④住ICU时间；⑤住ICU期间死亡率；⑥6MWD；⑦CSD；⑧MLT；⑨为心率和呼吸频率；⑩为最大吸气末压力

各研究间无统计学异质性(P=0.53，I2=0%)，用固定效应模型合并分析。结果显示：观察组MRC总评分高于对照组[MD=4.14，95%CI(2.69，5.58)，P<0.01]，故可认为NMES可提高ICU患者MRC总评分。见图2。②握力：3篇文献报道了患者的握力[15,21,24]， Fischer等[24]研究因采用混合线性模型展示握力变化而无法提取数据，最终2篇文献中的握力数据可进行合并分析[15,21]，研究间具有异质性(P=0.04，I2=76%)，用随机效应模型合并分析。结果显示：观察组与对照组在提高ICU患者握力方面尚无统计差异[MD=2.28，95%CI(-6.24，10.81)，P=0.60]。见图3。

2.3.2 NMES对ICU患者机械通气时间的影响 6篇文献报道了患者住ICU期间的机械通气时间[14,16-18,21-22]，研究间具有异质性(P=0.04，I2=56%)，用随机效应模型合并分析。结果显示：观察组机械通气时间较对照组明显缩短[MD=-2.19，95%(-4.09,-0.30),P=0.02]。见图4。

2.3.3 NMES对患者住ICU时间的影响 5篇文献报道了患者的住ICU时间[16-18,21,23]，研究间无异质性(P=0.58，I2=0%)，用固定效应模型合并分析。结果显示: 观察组住ICU时间较对照组明显缩短[MD=-1.80，95%CI(-3.33，-0.27)，P=0.02]。见图5。

2.3.4 NMES对患者住ICU期间死亡率的影响 3篇文献报告了患者住ICU期间的死亡率[14,18,21]，研究间无异质性(P=0.43，I2=0%)，用固定效应模型合并分析。结果显示：NMES组与对照组在降低ICU患者死亡率方面尚无统计差异[RR=0.96，95%(0.50，1.85)，P=0.90]。见图6。

2.3.5 NMES对ICU患者6MWD结果的影响 3篇文献报告了ICU患者6MWD的步行距离[19-21]，研究间具有异质性(P=0.02，I2=52%)，用随机效应模型合并分析。结果显示: 观察组与对照组在提高ICU患者6MWD的步行距离方面尚无统计差异[MD=56.27,95%(-22.69,135.22),P=0.16]。见图7。

3 讨论

纳入的14项研究均为RCT[14-27]，其中 13项研究采用随机抽样[14-26]，仅有1项研究采用便利抽样[27]，研究对象的代表性较好。由于NMES作为一项技术操作不易对实施者和患者施盲，故仅有5项研究采用安慰剂对照的方法对患者以及实施者施盲[14,19,21,24,26]。6项研究明确报告了盲法评估[20,23-27]。所有纳入的研究均对基线资料进行比较，对照组与实验组具有可比性，且详细报告了失访病例情况，纳入研究的方法学质量较高。

本研究将MRC评分与握力作为ICU患者肌力的评价指标。与张桂宁[12]的Meta分析结果不同，本研究结果显示NMES可提高ICU患者的MRC评分。首先，MRC总评分作为ICU-AW临床诊断的主要方式，更能综合评价NMES对患者上下肢肌力的总体干预效果[28]，因此仅将部分关节MRC评分数值纳入分析可能会低估NMES的干预效果。其次，本研究纳入文献的研究对象不仅包括机械通气患者还包括其它ICU患者，机械通气作为ICU-AW的独立危险因素会增加患者ICU-AW的发生率，使患者肌力降低更明显[2]，仅纳入机械通气患者可能导致NMES的干预效果不明显。此外，本研究纳入文献的总样本量相对较多，不仅包括英文文献还包括中文文献。因此，合并效应量更易显示NMES的干预效果。国外两项系统评价同样证实了NMES可提高患者的MRC评分[11,29]。但在握力方面，组间比较并无统计学差异，其原因一方面可能是纳入研究仅2篇文献，样本量较少不足以显示统计差异；另一方面是纳入合并分析的两项研究中NMES干预部位均为下肢[15,21]，对上肢神经肌肉并无直接刺激作用，干预效果较弱不足以显示统计学差异。因此，今后可考虑开展相关研究对ICU患者上肢肌肉进行刺激以探讨NMES对患者握力的影响。

ICU患者膈肌无力可致脱机困难进而延长其机械通气时间和滞留ICU时间。本研究Meta分析结果显示：NMES可缩短ICU患者机械通气时间和住ICU时间。陈红[18]的研究采用最大吸气末压力作为评价指标发现，NMES可提高患者的最大吸气末压力,这也进一步证实NMES可延缓患者呼吸肌衰弱程度，有利于患者早期脱机，缩短机械通气时间和住ICU时间。其机制可能是NMES不仅可通过皮肤直接刺激周围运动神经元，还可通过传入神经激活脊髓神经元再下调运动神经的反馈机制达到刺激深部肌肉组织而改善呼吸功能的作用[30]。

在改善ICU患者6分钟步行距离及降低患者死亡率方面，本研究发现组间比较无统计学差异。通过分析发现，3项研究中仅有Kho[21]明确说明了6MWD测试的时间为ICU患者出ICU时，另外2项研究[19,20]并未报告具体测试时间，会导致NMES干预的

总时长不同，而导致各项研究之间患者步行距离差距较大。这可能是Meta异质性的来源。此外，ICU患者康复期间的步行距离受患者疾病本身、心肺功能、肢体及躯干肌肉耐受力等多方面的影响；NMES可改善患者的肢体肌力以及呼吸功能，但对于循环功能及腰背部肌肉肌力的干预效果可能有限。尽管相关研究表明肌肉萎缩与重症患者高死亡率有关，但患者住ICU期间死亡率更多与疾病本身严重程度及各种严重并发症的发生密切相关[28]。本研究纳入的3篇文献的研究对象均为机械通气患者且各研究2组间均发现统计学差异，可能与机械通气患者病情较重，并发症的发生率较高有关[14,18,21]。今后可考虑长期随访，以探讨NMES对ICU患者远期死亡率的影响。

虽然无法进行合并分析，Gerovasili等[25]通过超声检测观察ICU患者肢体肌肉组织得出，NMES可延缓肌肉横截面积的下降速率。Gruther等[26]通过分层随机对照试验发现，尽管NMES干预7d效果不明显，但干预14d可明显增加患者的肌肉层厚度。这更加直观的使我们认识到NMES对患者肌肉组织的干预效果，进一步说明了NMES对于预防及延缓ICU患者肌肉萎缩的有效性。

NMES是通过电极表面接触患者皮肤进行刺激的一项无创性操作。纳入研究中仅Gerovasili[25]和Ercole[27]发现NMES干预期间患者心率、呼吸加快及血压升高等差异均无统计学意义，其余研究并未报道任何不良反应。Raf等[31]同样证实NMES不会对患者心率、血压、呼吸以及血氧饱和度造成影响。尽管有文献报道患者电极接触部位皮肤有痛感和轻度灼烧感[9]，但其发生次数较少(3/432)，可能与患者皮肤受损、抵抗力下降及设备参数设置有关，可通过全面评估患者皮肤及严格的设备参数设置予以避免。因此，NMES是一项较为安全的技术操作。

本研究也存在一些局限性：纳入的文献仅为公开发表的中英文文献，可能存在文献检索不全而造成发表偏倚的情况；个别研究样本量较小，可能存在样本量不足影响分析结果的情况；受纳入文献结局指标的限制，无法对所有指标进行合并分析。今后可开展大样本研究并进行随访以更全面地探讨NMES对患者近远期结局指标的影响，以进一步认识其干预效果。

通过本研究现有证据得出，神经肌肉电刺激作为一项非药物性治疗措施可有效提高ICU患者MRC总评分，缩短其机械通气时间及住ICU时间，具有较高的安全性和适用性。但其在改善ICU患者握力、步行能力以及降低其死亡率方面不甚理想，今后仍需多中心、大样本的随机对照试验以进一步证实NMES在ICU患者中的应用效果。