食管鳞癌以手术治疗为主的多学科治疗新研究进展

黄楚坚 蔡松华 杜隆德 马锴

食管癌是常见的消化系统恶性肿瘤，按组织学类型分为食管鳞状细胞癌和食管腺癌。食管癌病理类型在全球分布上有地域差异性，欧美国家主要以食管腺癌为主，而我国则主要以食管鳞癌为主（约占90%）。食管癌发病率和死亡率均较高，手术治疗在非晚期食管癌的治疗中占主导地位。2018年全球癌症生存趋势监测计划CONCORD-3最新评估，我国食管癌生存率从2000—2004年的22.9%增长到2005—2009年的27.1%和2010—2004年的29.7%［1］。可见，食管癌生存率不断提高，这很大程度得益于单学科治疗模式向以手术为主的多学科治疗模式的转变。本文就食管鳞癌以手术为主的多学科治疗新进展进行综述，以期为选择合理的治疗方式提供依据。

1 早期食管癌治疗新进展

中国食管癌诊疗规范、NCCN指南、ESMO指南均推荐手术作为食管癌治疗的首选。其中早期食管癌（cT1）的标准治疗模式也是根治性食管癌切除术，不能耐受或不愿意接受手术的患者推荐行根治性放化疗。早期患者术后5年生存率高达90%以上［2］。然而，手术及其术后并发症也会对患者生理及心理造成巨大创伤，因此早期食管癌及癌前病变仍需更微创的方式治疗。内镜下切除术是早期食管癌一种创伤更小、患者更易接受的治疗方式。其中内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）最早应用于食管癌前病变治疗，目前随着内镜技术和器械的不断发展，内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）已经实现了病灶的整块切除，且切除深度可达黏膜下层，成为早期食管鳞癌和癌前病变的首选内镜切除方式。但是，内镜下治疗适应证取决于淋巴结转移情况，因此也有一定局限性。其中淋巴结转移很少发生于原位癌或局限于黏膜固有层内的肿瘤，所以T1a期肿瘤是内镜下治疗的绝对适应证。而浸润黏膜肌层和黏膜下层微小浸润（深度小于黏膜肌层以下200 μm）的淋巴结转移发生率分别为9.3%和19.6%［3］，因此T1b期肿瘤是内镜下治疗的相对适应证。ZHANG等［4］一项回顾性分析发现内镜下治疗的近期及远期疗效均不亚于根治性食管癌切除术，但内镜治疗组未能体现生存优势。此外，早期食管癌内镜下切除术后辅助治疗的适应证及治疗方案目前亦尚无定论。但较多学者［5-7］认为，肿瘤浸润深度达黏膜肌层、淋巴血管侵犯、低分化、切缘阳性是内镜下切除术后辅助治疗的指征，同时结合患者的年龄、身体状况及患者的预期和意愿。MUTO等［8］报道了一项多中心单臂Ⅱ期临床试验结果，观察内镜下切除联合放化疗治疗T1b期食管癌患者的获益情况，发现内镜下切除联合放化疗是有效的治疗方式。一项关于cN0-pT1b食管癌内镜下切除后行食管切除和放化疗的前瞻性对照研究（NCT04135664）［9］也正在进行，结果值得期待。总体而言，早期食管癌尤其是T1a期患者首选内镜下切除；而T1b期患者可以考虑内镜下切除，术后联合放化疗或者行根治性食管癌切除术。

2 局部进展期食管癌治疗新进展

2.1 可手术局部进展期食管癌的治疗

可手术的局部进展期食管癌患者单纯手术5年生存率为25%，而多学科治疗模式的应用明显提高生存率。日本JCOG9204研究显示，相比单纯手术治疗，术后辅助顺铂联合5-氟尿嘧啶方案化疗能在一定程度上提高淋巴结阳性局部进展期食管癌患者的5年无疾病进展生存率及总生存率，但差异无统计学意义［10］。JCOG9907研究纳入330例Ⅱ～Ⅲ期食管鳞癌患者并随机分为新辅助化疗联合手术组和手术联合辅助化疗组，结果PFS无差异（44% vs 39%，P=0.22），但新辅助化疗组 OS 较高（55% vs 43%，P=0.04）［11］。 基于此，日本将新辅助化疗定为Ⅱ～Ⅲ期食管鳞癌的标准治疗方法。欧洲CROSS研究对比食管鳞癌及腺癌新辅助放化疗后手术与单纯手术的疗效，结果前者生存率明显提高，且鳞癌患者（所占比例仅为23%）获益更明显［12］。傅剑华教授团队［13］牵头的前瞻性多中心随机对照Ⅲ期临床研究（NEOCRTEC5010）共纳入451例食管鳞癌患者，其中新辅助放化疗组224例（长春瑞滨d1、d8联合顺铂d1，3周为1个周期，连用2个周期；同步放疗剂量为40 Gy/20 f），单纯手术组227例，结果新辅助放化疗组和单纯手术组的中位随访时间分别为41.0个月和34.6个月，中位OS分别为100.1个月（95% CI：74.6～125.6个月）和 66.5个月（95% CI：39.7～99.3个月）；3 年总体生存率分别为69.1%和58.9%；围手术期并发症方面，新辅助放化疗组术后心律失常发生率较高（13% vs 4%，P=0.001），其他相关并发症及围手术期死亡率无明显差异。这项研究结果也奠定了我国可手术局部进展期食管癌的多学科治疗模式。但是，NEOCRTEC5010研究并未纳入术后辅助放化疗作对照研究，因此尚无法明确局部晚期可手术食管癌患者新辅助放化疗疗效是否优于术后辅助放化疗。总之，目前术前新辅助治疗仍是局部中晚期可切除食管癌患者的首选治疗方案，但临床上仍需结合患者的身体情况及意愿定夺，同时注意适当调整手术与放化疗的治疗顺序，这一方面也有待更多的多中心、前瞻性随机对照临床研究证实。

此外，值得一提的是，NEOCRTEC5010研究中新辅助放化疗组中术后病理完全缓解（pathological complete remission，pCR）率达到 43.2%，那么获得 pCR的患者是否无需行食管癌切除？近期WANG等［14］发表的Meta分析显示，新辅助放化疗后达临床完全缓解（clinical complete remission，cCR）的食管癌患者，手术与非手术治疗相比并未提高长期生存，仅可提高2年DFS（HR=3.186，95% CI：2.071～4.901）。但是，目前cCR的诊断尚无统一标准，即使通过多种检测手段进行综合评价并最终判定为cCR，其与术后pCR也具有不一致性，因此术前如何预测pCR仍亟需开展前瞻性研究。正在进行的SANOⅢ期临床研究纳入300例食管癌新辅助放化疗后cCR的患者，利用超声食管镜、细针穿刺活检以及PET/CT检查评估食管局部及区域淋巴情况，然后分为手术组和密切随访必要时手术组（密切随访中如发现肿瘤复发或高度怀疑复发，即行食管癌根治术），最终比较两组的预后［15］，该项研究结果同样值得期待。

2.2 不可手术或拒绝手术局部进展期食管癌治疗

对于不可手术的局部进展期或拒绝手术的食管癌患者，根治性同步放化疗的5年生存率为20%～30%［16-17］。然而根治性放化疗面临的挑战是局部未控制或复发，且发生率高达40%～60%，挽救性手术是这部分患者可能达到治愈目的的治疗手段［18］。WATANABE等［19］回顾分析了63例根治性放化疗后行挽救性手术的食管癌患者，结果术后并发症发生率为65.1%，围手术期死亡率为7.9%，5年生存率为15%。一项Meta分析根治性放化疗后复发食管癌患者接受挽救性手术治疗和再次放疗的效果，发现接受挽救性手术治疗的患者生存期延长，死亡合并风险比为 0.42（95% CI：0.21～0.86，P=0.017），但围手术期病死率高达10.3%［20］。陈永顺等［21］回顾性比较了根治性放化疗后局部复发患者的挽救性治疗方法和疗效同样支持这一结论。由此可见，挽救性手术能使部分患者获得长期生存，但是术后并发症发生率较高且病死率高，因此有针对性地筛选合适的患者至关重要。而既往研究显示病理检查获pCR、dCRT后复发间隔时间较长、R0切除、病理分期较早等是预后良好的因素，其中 R0 切除最重要［19，22-24］，因此具有以上因素的患者值得考虑。此外，随着内镜技术的发展和随访监测的普及，越来越多局部复发的早期患者被发现，并有机会进行内镜下治疗。已有研究报道食管癌放化疗后局部复发早期患者行ESD与食管癌根治术的3年总生存率无明显差异［25］。因此认为，挽救性内镜下切除安全有效，有望为食管癌放化疗后复发的患者，尤其是无法耐受经胸手术切除患者提供了更多的选择。

3 外科技术进展

3.1 胸腹腔镜食管癌的手术

20世纪90年代胸腹腔镜开始应用于食管癌的手术治疗，随着外科技术及器械不断发展，微创食管切除术（minimally invasive esophagectomy，MIE）已占据食管癌外科治疗的主导地位。TIME试验比较了MIE 与开放食管癌切除术（open esophagectomy，OE）在食管癌治疗中的有效性和安全性，共纳入115例患者，其中OE组56例，MIE组59例，主要观察指标是术后2周内肺部感染的发生率和住院时间，结果MIE组术后2周内发生肺部感染发生率（8.5% vs 28.6%，RR=0.30，95% CI：0.12～0.76，P=0.005）和住院肺部感染发生率（11.9% vs 33.9%，RR=0.35，95% CI：0.16～0.78，P=0.005）更低，且MIE组住院时间较短组，生活质量更优［26］。但在远期生存方面，有研究发现两者的无疾病进展生存和3年总体生存并无差异［27］。MIRO研究比较了经胸开放食管癌切除术与腹腔镜混合微创食管癌切除术（Ivor-Lewis）的近期和远期疗效，结果混合微创组的并发症发生率也更低（36.0% vs 64.4%，OR=0.31，95% CI：0.18～0.55，P＜0.001），3 年生存更高（67% vs 55%）［28］。赵宏波等［29］回顾性研究发现胸腹腔镜联合食管癌根治术较传统右开胸三切口手术并发症更少，但清扫淋巴结数量和术后吻合口瘘及吻合口狭窄发生率差异无统计学意义。有研究者根据日本国家临床数据库登记资料对2011年5 354例行微创手术或开放手术的食管癌患者进行分析，结果发现MIE组术后并发症发生率明显高于OE组（44.3% vs 40.8%，P=0.016），尤其是吻合口瘘和术后30 d内二次手术的发生率更高（14.9% vs 8.0%，P=0.016；12.5% vs 5.6%，P=0.001）［30］。随后对2011年和2012年的9 584例微创手术或开放手术的食管癌患者进行倾向性匹配分析，发现MIE组的手术时间明显较OE组长［（526±149）min vs（461±156）min，P＜0.001）］，但出血量明显减少［（442±6 121）mL vs（608±591）mL，P＜0.001）］，术后肺不张及术后机械通气超过48 h的病例数亦明显减少，但30 d内二次手术率仍然高于OE组［31］。最近再次分析2012年至2016年的24 233例患者，结果显示MIE组手术相关死亡发生率明显低于 OE 组（1.7% vs 2.4%，P＜0.001）；且无论术前治疗，术后并发症及手术相关死亡方面MIE组均不亚于OE组；术前未治疗的患者中，MIE组肺部并发症、超过48 h机械通气、非计划性插管、手术部位感染及脓毒血症发生较低，而经术前治疗的患者MIE组术后30 d内二次手术发生率仍高于OE组［32］。但是鉴于以上研究均为回顾性研究，循证医学级别较低，因此2015年日本开始进行一项Ⅲ期随机临床研究（JCOG1409）［33］，比较MIE与OE的近期及远期疗效，期待其结果。

3.2 纵隔镜食管癌切除术

20世纪90年代电视纵隔镜开始应用于食管癌手术。由于纵隔内操作空间狭小，术中出血处理困难且纵隔淋巴结清扫不彻底，早期主要应用于肺功能无法耐受经胸手术的早期食管癌患者，报道病例较少。随着外科技术的发展及改进，2016年FUJIWARA等［34］首先报道了充气式经颈纵隔镜联合手辅助腹腔镜食管癌根治术的安全性和可行性。该研究在颈部切口置入专用保护套并向纵隔内充入二氧化碳，造成人工纵隔气肿，在纵隔镜下充分显露纵隔内组织结构，因此克服了上纵隔淋巴结清扫困难；手辅助腹腔镜下清扫中下纵隔淋巴结及分离中下段食管。2017年FUJIWARA等［35］再次报道60例单孔充气式经颈纵隔镜联合手辅助腹腔镜食管癌根治术，平均淋巴结清扫数目为21枚，R0切除率为95%，术后肺部感染发生率为6.7%。MORI等［36］报道机器人辅助经颈纵隔镜食管癌切除术（mediastinoscopy-assisted transhiatal esophagectomy，MATHE）技术，发现淋巴结清扫数目与常规经胸食管癌切除术比较无明显差异。柳常青等［37］回顾分析了54例cT1N0M0食管癌患者的临床资料，根据手术方式不同分为改良充气式纵隔镜组（23例）和微创 Mckeown组（31例），结果改良充气式纵隔镜组的微小并发症总发生率、微小并发症中肺部感染发生率、总并发症发生率、肺部并发症总发生率（微小+重大）均小于微创 Mckeown组（P＜0.05）；术中出血量、手术时间、术后3 d总引流量（胸+纵隔）也均较微创 Mckeown组少（P＜0.05），但两组在清扫左喉返神经旁淋巴结、上段食管旁淋巴结、隆凸下淋巴结、中段食管旁淋巴结、下段食管旁淋巴结、膈上淋巴结方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。但是以上均为回顾性研究，目前尚无多中心的前瞻性随机对照研究证据。牟巨伟教授团队［38］正在开展一项MATHE与MIE的随机对照研究（NCT04125849），拟进一步验证MATHE的安全性和有效性。

3.3 机器人辅助微创食管癌切除术

2002年MELVIN等［39］报道了世界上第一例机器人辅助食管癌切除术（robotic assisted MIE，RAMIE）。随后，国内外RAMIE陆续有病例报道。ROBOT是单中心随机对照研究，主要比较RAMIE与开放性食管癌切除术（open thoracic esophagectomy，OTE）的手术相关并发症（Clavien-Dindo classification gradeⅡ级或Ⅱ级以上），结果RAMIE组和OTE组总手术相关并发症发生率分别为 59%和80%（HR=0.74，95% CI：0.57～0.96，P=0.02）；RAMIE 组术中出血量、术后疼痛、术后肺部及心脏并发症发生率均较OTE组少，而术后生活质量明显改善［40］。张晓彬等［41］的回顾性对照研究结果也发现机器人组较胸腹腔镜组患者喉返神经旁淋巴结清扫数目更多而术后总住院时间更少（P＜0.05），且手术时间、出血量及术后并发症等比较无明显差异。因此认为，达芬奇机器人手术系统辅助食管癌根治术治疗食管鳞癌安全可行，手术时间与胸腹腔镜联合辅助食管癌根治术相当，但喉返神经旁淋巴结清扫更彻底。金大成等［42］对RAMIE与传统视频辅助MIE的有效性及安全性进行Meta分析，发现RAMIE和MIE两种手术方式的淋巴结清扫比例、总手术时间、胸部手术时间、术中出血量、术后住院时间、R0切除率和总体并发症的发生率差异均无统计学意义（P＞0.05），但接受RAMIE治疗的患者术后30 d病死率高于接受 MIE治疗的患者（OR=1.80，95% CI：1.03～3.14，P=0.04）。可见，RAMIE尚处于初级发展阶段，相信随着微创技术的发展及术者对机械的熟练操作，RAMIE将使更多的患者获益。总之，机器人辅助食管癌根治术安全有效，近期疗效良好，且清扫淋巴结更彻底，但目前尚缺乏前瞻性随机对照研究，以上结论及远期疗效尚待进一步验证。

4 小结

食管癌多学科综合治疗的发展，尤其是术前新辅助治疗，明显改善了食管癌的预后；而外科技术的发展，尤其是微创技术及理念，明显降低食管癌围手术期的并发症率及死亡率，改善患者的生存质量。但食管癌治疗仍具有较大挑战性，对于不同分期的食管鳞癌患者，仍需更多的临床试验建立更加完善的多学科体系。为提高食管癌的治疗效果，临床上仍需不断探索更精确的早期诊断方法，尽可能做到早期发现、早期诊断、早期治疗。随着免疫治疗药物的不断发展，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗等在晚期食管癌治疗的安全性及有效性已得到初步肯定。同时随着对免疫治疗的不断深入研究，食管癌术前或术后免疫治疗将成为今后食管癌多学科治疗的新热点。