鼻咽癌调强放疗后期毒副反应的预防与管理

周鑫 胡超苏

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我国最常见的头颈部恶性肿瘤，尤其好发于我国南方和东南沿海地区。2018年最新全球癌症统计年报显示，我国新发鼻咽癌和死亡人数分别达全球总数的46.9%和43.0%［1］。放疗和化疗等综合治疗是鼻咽癌治疗的主流。近20年来，随着调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）的广泛应用和放化疗策略的改进，鼻咽癌群体的生存预后得到显著改善，但治疗相关毒副反应仍然是不容忽视的问题。尤其在长期生存患者中，放疗导致的口干、听力损伤、脑坏死、颅神经损伤、骨坏死、软组织纤维化以及内分泌改变等后期损伤已严重影响其生活质量，重者甚至危及生命。因此，如何更好地预防放疗相关后期毒副反应，以及通过新型治疗手段有效缓解乃至逆转已发生的毒副反应成为当前亟需解决的难题之一。本文拟在IMRT大背景下，针对以上两方面问题作一简述。

1 IMRT时代后期毒副反应的变化

相比常规放疗（2-dimensional radiation therapy，2DRT）时代，IMRT的应用显著影响了鼻咽癌放疗相关后期毒副反应的发生。IMRT具有优越的适形性和剂量均一性，很大程度上避免了正常晚反应组织出现过多的剂量热点，因而从理论上有助于减少后期毒副反应的发生。对比已发表研究不难发现，IMRT［2-7］对唾液腺、听力、吞咽功能、脑组织和颅神经等的保护作用显著优于常规放疗［8-12］，其中IMRT≥3级口干（0.8%～4.0% vs 7.3%～44.3%）、≥3级听力下降（1.8%～7.1% vs 11.0%～28.9%）、≥3级吞咽困难（0.5%～3.0% vs 3.5%～7.1%）、放射性颞叶坏死（2.9%～14.1% vs 3.9%～35.2%）、颅神经损伤（1.3%～5.1% vs 6.0%～9.8%）等的累计发生率呈明显下降趋势。这一结论也在一项2DRT和IMRT的大型Ⅲ期随机对照研究中得以证实［13］。

IMRT后期毒副反应的模式与常规放疗时代明显不同，总体趋向轻症化、可控化。以放射性颞叶坏死为例，一方面IMRT颞叶损伤的潜伏期较2DRT明显缩短，IMRT中位潜伏期一般不超过3年，而后者可长达4～5年甚至更久［14-15］；另一方面2DRT颞叶坏死多为双侧（与其对穿设野有关），而IMRT中以单侧病灶居多，且坏死和水肿范围相对局限［16］。在放疗后口干的发生中，IMRT后口干恢复更快、更好。一项前瞻性研究显示，早期鼻咽癌接受IMRT 1年后2～4级口干发生率可由高峰期的75.0%降至39.3%，腮腺刺激性分泌功能可恢复至放疗前的90%左右，而2DRT 1年后2～4级口干发生率仍为82.1%，腮腺刺激性分泌量仅为放疗前的5%［17］。其他后期毒副反应如听力下降、吞咽障碍等也有不同程度改善，而IMRT时代的这些变化给患者直接带来了器官功能和生活质量上的获益。研究显示，IMRT治疗的鼻咽癌患者无论是吞咽、感觉、口干、味觉等专项评估指标，还是体能、情绪、认知功能、社交、睡眠等一般表现指标评分均明显优于非IMRT治疗的患者［11］，充分验证了IMRT对剂量-毒副反应-生活质量的全程保护作用。

2 IMRT时代后期毒副反应的剂量学预防

正常组织的剂量限制是逆向调强计划的关键问题之一，旨在尽可能预防放疗相关的各项毒副反应。目前鼻咽癌放疗计划的正常组织限量大多参照RTOG 0225［18］和临床正常组织效应定量分析（quantitative analyses of normal tissue effects in the clinic，QUANTEC）［19］的推荐，其结论来自众多三维适形放疗、IMRT研究的剂量-体积参数（dose-volume histogram，DVH），所采用的标准较常规放疗时代Emami的限量推荐更宽松［20］。近10年来，随着IMRT毒副反应及其剂量学数据不断涌现，各正常组织限量标准也在不断更新中。

2.1 放射性颞叶坏死

迟发性颞叶坏死（temporal lobe necrosis，TLN）是鼻咽癌最受关注的放疗后期毒副反应之一，影像学上主要表现为颞叶实质坏死伴周围白质指状水肿，危害严重，但是治疗难度大，因此目前仍以预防为主。其中放疗剂量是影响TLN发生的最关键因素。常规放疗时代已发现外放射的总剂量、大分割、超分割、局部推量等是TLN发生的危险因素。在IMRT时代，随着DVH研究的深入，TLN越来越被倾向于认为是颞叶受照剂量和体积共同作用的结果。SU等［14］报道，在常规分割剂量下，颞叶Dmax≥64 Gy或D1cm3≥52 Gy时，剂量每提高1 Gy，TLN的发生率分别上升2.6%和2.5%，并推荐将Dmax＜68 Gy或 D1cm3＜58 Gy作为鼻咽癌IMRT治疗的颞叶安全限量。SUN等［21］观察发现TLN的发生位置与局灶热点剂量分布高度一致，推荐颞叶限量为D0.5cm3＜69 Gy。KONG 等［22］则通过建模估算TLN的TD5/5 Dmax为（69.0±1.6）Gy。上述研究提示，颞叶高剂量区可能是TLN发生的直接影响因素。此外，颞叶的相对低剂量区在一定程度上也可能影响TLN的发生和发展。SU等［23］报道，V40绝对体积（aV40）和占颞叶百分比（rV40）是TLN发生的独立危险因素，推荐限量为rV40＜10%或aV40＜5 cm3。ZHOU等［24］则认为颞叶受照体积与颞叶坏死程度有关；当TLN发生时，V45＞15.1 cm3的患者更易发生大片区域坏死，进而可能导致认知功能下降等阳性表现。因此，在制定鼻咽癌调强计划时，不但要关注颞叶剂量热点以减少TLN发生，还应避免大范围低-中剂量照射造成的大片坏死风险，从而尽可能实现颞叶的功能保护。

2.2 放射性视神经-视交叉病变

放射性视神经病变（radiation-induced optic neuropathy，RION）是一种严重的放疗后期并发症，临床上可表现为进行性视力下降、视野缺损乃至失明，眼底检查或可发现视盘病变。RION的发生与最大剂量、分割剂量等有关，但是目前RION的剂量学参数大多来自其他颅内、头颈部肿瘤研究。QUANTEC认为将55～60 Gy作为Dmax限量较合理，一旦Dmax超过60 Gy，RION风险即迅速升高［25］。然而鼻咽癌中RION的报道较罕见，即使在大宗报道中其发生率也不超过2%［26-27］，且多集中在2DRT病例，中位潜伏期约为2.4年。鼻咽癌放疗后RION尚无专门的剂量学数据发表，其IMRT计划的视神经-视交叉限量多沿用Dmax＜54 Gy标准，但对于局部晚期鼻咽癌患者，尤其是邻近结构受侵明显的患者，可考虑适当放宽至 Dmax＜60 Gy，以尽量满足肿瘤靶区覆盖［28］。根据复旦大学附属肿瘤医院的IMRT经验，部分T3～4患者视通路Dmax达65 Gy，但无失明病例［4］，提示视神经-视交叉的真实耐受剂量可能较预想更高，基于病期的个体化限量标准还有待进一步DVH数据挖掘。

2.3 放射性脑干损伤

放射性脑干损伤（brainstem injury，BSI）罕见但后果极其严重，轻则导致运动障碍，重则可危及生命。由于缺乏有效的治疗手段，剂量学预防仍是BSI防治的重中之重。根据QUANTEC的调强放疗前数据分析，全脑干接受＜54 Gy剂量照射相对安全，一旦Dmax超过64 Gy，BSI发生风险显著增加［29］。最新几项研究也显示，鼻咽癌IMRT后BSI的发生率不超过0.5%，中位潜伏期约14.5～21.0个月。HUANG等［30］进一步行剂量学分析后认为，对于计划有难度的局部晚期患者，可考虑放宽脑干限量至 Dmax＜67.4 Gy。LI等［31］则在1 544例鼻咽癌中发现，24.9%的患者脑干Dmax＞64 Gy，但仅2例发生BSI，因此建议对鼻咽癌IMRT采用更灵活的脑干限量方式，以最大化改善靶区覆盖。但值得注意的是，个别患者的Dmax仅为55.3 Gy时即出现BSI［32］，其具体机制尚有待研究，同时也提示应综合考虑个体敏感性、体积学因素、临床因素、放疗质控等因素。

2.4 放射性听力损伤

放疗后听力损伤以感音神经性听力下降（sensorineural hearing loss，SNHL）为主，大多影响高频听力，其发生机制与耳蜗放射性损伤有关。目前针对耳蜗限量尚无共识。根据QUANTEC，耳蜗Dmean超过45～50 Gy可增加SNHL发生风险，因此理论上应尽量避免［33］。WANG等也在鼻咽癌研究中发现，耳蜗D0.1cm3＞39.8 Gy是IMRT后SNHL发生的高危因素［34］。听力损伤的另一中形式为传导性听力下降（conductive hearing loss，CHL），其与中耳损伤有关。有研究针对CHL的发生进行了中耳剂量限制的探索，结果提示，中耳平均剂量超过29～34 Gy时，传导性耳聋的发生风险显著升高，而单独勾画中耳并积极限量有助于传导性听力的保护［35-36］。然而，以上剂量学研究尚处在理论层面，由于鼻咽癌靶区毗邻内耳-中耳结构，T3～4期患者中普遍难以达到该标准［37］，加上同期顺铂等耳毒性药物的影响，因此鼻咽癌放化疗后听力下降相当普遍，对生活质量影响显著。

2.5 放射性鼻咽坏死

放射性鼻咽坏死（radiation-induced nasopharyngeal ulcer，RINU）在初治鼻咽癌中极其罕见，往往呈进行性发展，预后不良，发生深溃疡时可穿透大血管、导致颈动脉爆裂综合征风险。目前针对鼻咽黏膜放疗剂量限量的研究十分有限。复旦大学附属肿瘤医院LI等团队随访了初治鼻咽癌患者共6 023例，结果发生鼻咽坏死25例，其中12例死亡，9例死于大出血，2年OS仅为58.7%；进一步的剂量学分析发现鼻咽D3cm3＞73.67 Gy与RINU发生有关［38］。但也有研究认为，初程放疗后RINU与DVH参数并无关联，仅与患者营养状态有关［39］。因此，实际剂量-RINU关系还有待进一步探索。

2.6 放射性甲状腺功能减退

放疗后甲状腺功能减退可分为中枢性和原发性两类，前者与垂体-促甲状腺激素-甲状腺轴功能损伤有关，而后者主要由射线直接损伤甲状腺引起。鼻咽癌IMRT后甲状腺功能减退发生率为22%～43%，其中绝大多数为原发性甲状腺功能减退。现有的剂量学研究发现，中等剂量（40～50 Gy）照射即可引发甲状腺功能减退［40］。尤其当甲状腺体积＜16 cm3或甲状腺平均剂量＞45 Gy时，甲状腺功能减退发生率显著提高［41］。因此，原发性甲状腺功能减退的剂量学预防重点应是尽量减少靶区与甲状腺重叠，降低甲状腺受照体积，但前提是不能影响颈部靶区的剂量覆盖。

3 降低IMRT时代后期毒副反应的综合策略

IMRT计划的难点在于平衡肿瘤靶区和危及器官的剂量分布，其中准确勾画正常组织、合理缩小肿瘤靶区、优化IMRT物理计划是主要的对策。此外，同期化疗等临床因素也可能增加后期毒副反应发生风险，省略同期化疗也是值得尝试的策略。

3.1 精细化定义与勾画正常组织

对可能遭受放射损伤的重要组织，首先要强调准确勾画、务必限量、避免遗漏，防止其在无保护情况下暴露于过高剂量。2015 年，DAHANCA、EORTC、GORTEC等协作组共同发布了头颈部肿瘤放疗的危及器官专项勾画指南，其中针对25种高危结构的定义和勾画进行了详细阐述［42］。后续研究甚至在此基础上进一步尝试划分亚结构，例如将内耳细分为耳蜗、迷路和内听神经，咽缩肌细分为上、中、下组，以及单独勾画海马结构等，并分别探讨这些亚结构受照与毒副反应的关系。这些细化工作使器官保护更全面，也为今后的后期毒性研究积累了宝贵的剂量学数据，为进一步阐明各正常组织剂量限制提供依据。

危及器官权重的定义也是需要考虑的一个重要方面。由于IMRT计划中难以同时兼顾所有感兴趣区的限量要求，实际操作中常结合肿瘤局部控制难度、患者意愿及医师倾向等预设好靶区和关键器官的优先级别，依次满足剂量分布，合理取舍。各治疗中心的权重设置并不相同，以LEE等的推荐为例，其将所有感兴趣区分为4个级别：Ⅰ级为关键危及器官（脑干、脊髓、视交叉）和所有大体肿瘤体积（GTV）；Ⅱ级为次要神经系统危及器官（颞叶、视神经）和所有计划肿瘤体积（PTV）；Ⅲ级为中危器官（臂丛、下颌骨和颞下颌关节、腮腺、晶体等）；Ⅳ级为低危器官（耳蜗、会厌、口腔等）。所有限量均设置首选标准和次要标准，当计划有难度时，可考虑放宽至次要标准，以提高计划的灵活性。

3.2 肿瘤靶区的减体积照射

现有国际鼻咽癌靶区勾画指南定义的肿瘤靶区范围偏大，而多项研究针对减小照射体积的可行性进行了探索。在T1～2期鼻咽癌中，有研究根据不同解剖学结构的肿瘤累及风险进行靶区缩减，结果患者可保持良好的10年局部控制和总生存［43］。而针对T3～4期鼻咽癌患者，一项Ⅲ期随机对照试验初步发现，根据诱导化疗后的大体肿瘤勾画靶区可以显著缩小靶区体积，降低正常组织剂量，且不影响3年总生存［44］，提示当前基于诱导前肿瘤范围的勾画方式尚有改进空间。在颈部引流区勾画方面，复旦大学附属肿瘤医院在总结3 100例鼻咽癌淋巴引流规律后发现中央组咽后淋巴结转移极其罕见，并在此基础上进行了选择性省略中央组咽后区域照射尝试，旨在减少咽缩肌受照体积和剂量，进而实现吞咽功能保护［45］。此外，对于无相关高危因素的患者，选择性省略Ⅰb区照射也是降低颌下腺剂量、减少后期口干发生的有效方法［46］。

3.3 省略同期化疗

同期化疗是局部区域中晚期鼻咽癌的标准治疗组成，但也不可避免地增加了毒性反应的发生风险。荟萃分析显示，同期放化疗（尤其是3周方案高剂量顺铂化疗）的后期毒副反应总发生率较单纯放疗升高1.6倍以上［47］。因此，在不影响肿瘤控制和长期生存的基础上，省略同期化疗不失为降低后期毒副反应的选择。在一项Ⅱ期单臂临床试验中，复旦大学附属肿瘤医院对初治局部晚期鼻咽癌尝试了诱导化疗-单纯IMRT-辅助化疗的序贯治疗方案，5年总生存率达93.2%，且严重后期毒副反应发生率极低［5］。该研究的相应Ⅲ期随机对照临床试验也正在开展中，有关结论有待后续报道。

4 IMRT后期毒副反应的治疗

既往认为，鼻咽癌后期毒副反应一旦发生往往呈不可逆发展。由于缺乏针对性的治疗手段，治疗往往以保守为主，效果有限，其中严重的放射性骨坏死、颞叶坏死等最终只能通过手术切除阻止其进展。近年来，新药的研发和应用为后期毒副反应的治疗带来了新的希望。以放射性颞叶坏死为典型，既往糖皮质激素、甘露醇、抗凝药物等大多只能缓解症状，停药后易反弹，临床获益不能肯定，且毒副反应较大。目前多种新型治疗手段如抗VEGF药物、神经生长因子、神经节苷脂等越来越多地应用于其治疗，并取得了意想不到的效果，也逐渐颠覆了以往“放射性脑坏死不可逆转”的传统认知，已使根治TLN成为可能。

神经生长因子（nerve growth factor，NGF）是一种重要的神经系统生物活性分子，可以促进受损伤的神经元功能修复和再生，对中枢和外周神经系统具有明显的保护作用。复旦大学附属肿瘤医院王孝深等首次报道了NGF成功治疗鼻咽癌患者放疗后双侧颞叶坏死的1例典型案例［48］，并在此基础上开展了一项前瞻性、随机对照Ⅱ期临床研究。研究最终共入组28例患者（NGF组和对照组各14例），结果显示，研究组的客观和主观评估疗效均优于对照组，NGF治疗后6～8个月，研究组中有5例坏死病灶获完全缓解，但对照组未发现影像学完全缓解；研究组共8例患者临床症状完全消失（采用细微智力状态评分法评估），而对照组仅2例患者临床症状完全缓解；毒副反应方面，研究组除了发现注射部位疼痛外，未发现其他毒副反应，因此认为NGF能有效逆转鼻咽癌放疗后导致的颞叶坏死，且毒性轻微［49］。

除NGF外，贝伐珠单抗也被认为可使脑坏死区域的病理性血管正常化，从而恢复血脑屏障功能，为TLN治疗提供新的选择。XU等［50］报道了迄今为止最大型的一项贝伐珠单抗治疗鼻咽癌TLN的随机对照试验，结果显示贝伐珠单抗可有效介导患者影像学和临床症状改善。然而，由于贝伐珠单抗存在吸入性肺炎、深静脉血栓继发的肺栓塞、上矢状窦血栓等严重毒副反应发生的可能，在应用时需加以警惕。

神经节苷脂是一种复杂的酸性糖脂，以较高的浓度存在于中枢神经系统细胞中，是细胞膜的主要组成成分。近年来，采用神经节苷脂治疗TLN的尝试并不鲜见，且取得了一定成果，但病例数较少。笔者所在医院复旦大学附属肿瘤医院在临床应用过程中也确实发现有坏死病灶完全修复的病例，因此认为神经节苷脂与其他新药联合应用也值得尝试，鼓励将来开展临床试验进行探索。

5 小结

总体而言，IMRT时代鼻咽癌后期毒副反应的发生率和模式较常规放疗时代发生了显著变化，但仍无法完全避免。在IMRT计划中考虑各危及器官的耐受情况，并尽可能通过剂量学优化预防后期毒副反应发生仍是重中之重。选择性减体积照射、省略同期化疗以及细化正常组织勾画和限量是降低后期毒性的优选策略。针对已经发生的后期毒副反应，近年来不断开发的新药有望减轻其症状乃至逆转其进程，但目前多数研究仍处在探索阶段，有待进一步验证。