基于RAAS通路探讨中医药防治高血压心脏重构的分子机制

龙霖梓，刘征堂，靳 冰，邓 秘，付长庚

高血压是全球疾病负担最重的慢性非感染性疾病，长期的慢性高血压导致心脏病理性肥大、心脏功能障碍和心肌纤维化，从而引起心脏病理性重构和心力衰竭，继而诱发心律失常、心肌梗死、猝死等心血管疾病事件。因此，心脏重构被认为是心血管疾病发病和死亡的重要预测因子，是高血压重要的病理环节。高血压心脏重构包括心脏肥厚和心肌纤维化两个方面。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone eystem，RAAS)是心脏重构过程中重要的神经内分泌机制之一，当RAAS系统长期、慢性激活，可促进心肌细胞肥大、细胞数量减少、细胞外基质及胶原纤维增多、各型胶原比例失调和排列紊乱，进而加重心肌损伤和心功能恶化[1]。

1 循环系统RAAS活化是高血压心脏重构的重要机制

在诸多影响心脏重构的因素中，RAAS激活是公认的导致心肌纤维化的神经内分泌机制，通过血液循环和局部分泌对动脉血管收缩和心脏重构发挥重要的调节作用。其中，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是高血压心脏重构病理进程中的核心环节。AngⅡ由血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)在血管紧张素转换酶(ACE)剪切下形成的八肽激素，通过血管紧张素Ⅱ-1型受体抗原(AT1R)产生促心肌细胞肥大和促纤维化效应。既往研究表明，在培养的鼠心脏成纤维细胞中，采用AngⅡ刺激 AT1R，可以引起细胞外基质蛋白的表达增多，胶原蛋白合成增加，尤其是Ⅰ型胶原增生，使得Ⅰ/Ⅲ型胶原比值变大，心脏僵硬度增加，最终导致心脏舒张功能障碍。研究发现，RAAS还存在另一个相对独立的调控系统即ACE2/Ang(1-7)/Mas系统，在该系统中，ACE2能够高效地将AngⅡ水解产生Ang(1-7)，通过Ang(1-7)调节Mas受体发挥抗组织纤维化、抗心肌细胞肥大、抗增殖、扩张血管等重要的生物学作用，从而抑制AngⅡ诱导的心脏重构。现有实验结果也证实ACE2/Ang(1-7)/Mas受体轴可减轻AngⅡ引起的心脏肥大[2]。

2 心脏局部肾素-血管紧张素系统(RAS)激活对高血压心脏重构发挥重要作用

研究表明，在心脏和血管的局部也有完整的RAS系统，且与全身的RAAS系统相对独立，目前发现心脏局部的RAS活化也是导致心脏重构的关键因素。心脏局部的心肌细胞和成纤维细胞中存在血管紧张素原(AGT)、血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)、AngⅡ和ACE等完整的RAS基因表达，且并不依赖于循环中的肾素和血管紧张素，而是通过旁分泌和自分泌来发挥致心肌肥大和纤维化作用，进而导致心脏重构。当全身RAAS激活时，心肌局部AngⅡ的浓度和AT1R 的浓度也明显升高，AngⅡ与AT1R结合后，导致p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸化，触发下游第二信使级联反应，刺激转化生长因子-β1(TGF-β1)的生成。现有研究已证实，Smad3是TGF-β1/Smad 信号传导通路中的中介分子[3]，TGF-β1通过调控Smad3将生物信号从细胞质传入细胞核内，促使成纤维细胞增殖活化和细胞外基质合成相关基因高表达，引起心肌细胞肥大、增殖，进而导致心脏重构和心功能不全[4]。由此可见，心脏局部RAS激活通过 TGF-β1/Smad 通路转导促进细胞外基质合成和成纤维细胞增殖，是发生心脏重构的重要病理机制。

3 microRNA(miRNA)家族通过调控RAAS系统参与心脏重构过程

miRNA作为表观遗传学机制之一，通过调节心肌细胞中多种基因的表达水平，广泛参与心肌细胞和心肌成纤维细胞的活化、增殖、肥大和凋亡等过程，在高血压心脏重构相关信号通路中发挥着重要的调控作用，成为当前高血压研究的热点[5]。miRNA 是一类分布广泛的由19～24个核苷酸组成的非编码单链RNA，其与靶基因mRNA通过碱基配对方式降解mRNA或阻碍其蛋白翻译，在转录后水平反向调控靶基因的表达。目前研究显示，数千种miRNA 在人类心脏中表达，其中60%～70%的miRNA与心脏重构的发生发展密切相关[6]，因此miRNA被认为是心脏重构的关键调节因子。miR-483-3p是miRNA的重要成员，网络预测显示，miR-483-3p是高血压心脏重构相关多条信号通路的调节基因，因为miR-483-3p的靶基因AGT、ACE、ACE2和血管紧张素受体(ATR)也都是RAS系统的关键基因，miR-483-3p通过调控心脏局部RAS系统参与心脏重构的发生发展；同时AngⅡ的下游基因基质金属蛋白酶4(MMP4)、基质金属蛋白酶9(MMP9)、Smad3、Smad7等也是miR-483-3p的靶基因，其高表达能够引起心肌细胞肥大和增殖，进而造成心脏重构。由此可见，miR-483-3p通过调控RAS在高血压心脏重构的形成过程中发挥重要作用。miRNA-195和miRNA-137也是miRNA的重要成员，研究显示，miRNA-195在大鼠心肌细胞中特异性高表达，可诱发心肌细胞肥大，而盐酸贝那普利通过抑制miRNA-195调节系统使miRNA-195 表达下调，最终对自发性高血压大鼠(SHR)的心脏重构产生抑制作用[7]。另有研究证实，采用卡托普利抑制 miRNA-137 的表达可以下调TGF-β1/Smad 通路转导，最终抑制成纤维细胞增殖和心脏重构的发展[8]。由此可见，miRNA已成为防治高血压心脏重构的一个新的治疗靶点。

4 中医药抑制RAAS改善高血压心脏重构具有优势

高血压在中医学中归属“眩晕”“头痛”等范畴，病因主要包括风、火、痰、瘀、虚5个方面，病机演变则以早期实证或本虚标实为主，后期则由实转虚或虚实夹杂。高血压左室肥厚者，多有头晕、心悸、胸闷、舌质暗或有瘀斑、苔腻、脉弦细涩等临床征象。阴阳失调是其根本原因。课题组既往研究发现：“血瘀、阳亢、痰浊”是大多高血压左室重构病人的共同表现，相兼为病更易发生靶器官的损害。清达颗粒是中国科学院院士、国医大师陈可冀治疗老年高血压病的经验效方，全方由天麻12 g、钩藤10 g、黄芩6 g、莲子心5 g组成，采用现代制剂工艺制成颗粒制剂，具有平肝潜阳、清热熄风的功效。药理学研究发现，天麻、钩藤中的有效成分天麻素和钩藤总碱联合应用能够协同发挥抑制SHR大鼠血压升高、改善心脏重构的作用。黄芩有效成分黄芩素能够通过钙调节磷酸酶-NFAT信号通路抑制由AngⅡ诱导的心肌肥厚和间质纤维化[4]。莲子心中的生物碱对心血管系统具有较强的活性，具有抗心律失常和降压作用[9]。前期临床研究显示，清达颗粒联合西药治疗1级高血压，连续干预1个月，能够更好地减轻病人眩晕、头痛等临床症状，能够使病人24 h平均收缩压进一步降低3 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，白天平均收缩压降低4 mmHg，夜间平均收缩压降低3 mmHg，同时改善病人的心脏舒张功能。动物实验结果显示，与模型组比较，清达颗粒能够抑制SHR大鼠收缩压升高幅度，明显降低心脏重量、心脏指数、循环 AngⅡ水平。该方配方精当，可以显著改善血管重构，从而抑制高血压所致的靶器官损伤，具有明显的抗高血压和保护血管的作用。

5 小结与展望

心脏重构是老年高血压重要的病理环节，神经激素-细胞因子系统的长期、慢性激活促进心肌重构，加重心肌损伤和心功能恶化，并形成恶性循环。在高血压病人心脏重构的发病机制中，RAAS系统发挥重要的调节作用。当循环及心脏局部的RAAS活化，AngⅡ浓度增加，导致丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)磷酸化，刺激转化生长因子-β(TGF-β)/Smad等细胞信号通路激活，促进Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的合成，进而促进心肌重构。而在这一病理过程中，作为一种非常重要的miRNA 分子，对心脏局部RAAS活化及TGF-β/Smad信号通路的激活均具有重要的调节作用。近年来，大量的RAAS致高血压心脏重构及其信号转导机制中作用的研究进展，不仅对心脏重构的发病机制有了更加深入的了解，同时也为临床治疗提供新的思路。由于目前临床上尚无治疗心脏重构的标准方案，因此，对氧化应激、炎性因子以及细胞外基质蛋白等多种信号通路的研究将有望为临床预防和逆转高血压心脏重构提供新的治疗方向。