慢性自身免疫性荨麻疹的研究进展

苏文星 唐敏慧 王娟娟 魏钰倩 赵 莹 季 江 焦晴晴

1苏州大学医学部，江苏苏州，215006;2苏州大学附属第二医院皮肤科，江苏苏州，215004；3苏州大学附属第一医院皮肤性病科，江苏苏州，215006

慢性自发性荨麻疹(chronic spontaneous urticaria, CSU)，是一种肥大细胞介导的皮肤病，其特征是短暂的风团反复发作，血管性水肿，或两者都持续存在，且病程超过6周。慢性自身免疫性荨麻疹(chronic autoimmune urticaria, CAU)是慢性自发性荨麻疹的一种特殊类型。

1 临床特征

CAU临床表现与普通荨麻疹无明显差别，但皮损主要位于躯干及四肢，而面部、颈部一般不受累，颜色多为鲜红色，且风团发作较频繁，持续时间较长，瘙痒剧烈，同时CAU常伴有全身症状，如发热、关节痛、消化不良及畏寒等。该病病程较长，反复发作，单独应用一种抗组胺受体的药物往往效果不佳[1]。

2 分型

自身免疫被认为是CSU最常见的原因之一，CSU患者体内常含自身抗体(autoantibodies, AABS)。I型(抗自身变应原的IgE)和II型(抗IgE及其受体的IgG自身抗体)自身免疫反应与CSU的病因和发病有关。

研究表明，CSU患者血清IgE-AABS(抗dsDNA[2]或抗TPO[3])水平显著高于正常人。其引起CSU症状和体征的机制可能为IgE-抗TPO和IgE-抗dsDNA等自身抗体与特异性抗原相互作用后与嗜碱粒细胞结合诱导脱颗粒。IgE-AABS可以诱发CSU的症状和体征的第二个原因可能与IgE介导的急性荨麻疹相似。一种人源化的抗IgE单克隆抗体-奥马珠单抗在一项随机的安慰剂对照临床试验中已经证实对高水平IgE-抗TPO的CSU患者有效[4]。提示奥马珠单抗可能通过降低IgE-AABS的水平，例如IgE-抗TPO，从而抑制了荨麻疹的发生。

1991年，Grattan等[5]证实了抗IgE的IgG-AABS的存在，他们发现在皮内注射血清时引起了风团骤发反应：自体血清皮肤试验(autologous serum skin test, ASST)。两年后，他们又在同一组患者中发现了抗肥大细胞和嗜碱性细胞高亲和力IgE受体抗体(IgG-抗FCεRI)的存在[6]。后续研究表明，CSU患者血清中的IgG-AABS能够激发正常健康人来源的肥大细胞和嗜碱粒细胞组胺的释放。此外，IgG-AABS还能激活补体，产生C5a，进一步诱导皮肤肥大细胞脱颗粒。奥马珠单抗在CSU患者中的疗效也支持II型自身免疫病理机制，它的作用可能与肥大细胞结合IgE水平的降低以及肥大细胞和嗜碱粒细胞上FcεRI的下调有关[7]。因此可推测II型自身免疫的CSU患者对奥马珠单抗治疗反应缓慢。

3 发病机制

3.1 遗传学 研究发现，HLA DRB1*04(编码DR4)及其相关等位基因DQB1*0302(编码DQ 8)与CSU有一定的相关性，而嗜碱粒细胞释放试验和自体血清皮肤试验阳性的患者相关性更强，表明CSU具有一定的遗传背景[8]。目前研究认为HLA等位基因参与了CSU的发生，并可能对该病起到了一定的预防作用[9]。

3.2 自身免疫 抗高亲和力IgE受体FCεRI或IgE的IgG自身抗体均可引起肥大细胞脱颗粒。在CSU患者中发现的自身抗体主要属于补体固定亚型IgG1和IgG3，具有明显的诱导组胺释放活性，IgG4型抗体偶尔可见活性，而IgG2型抗体无诱导组胺释放的活性。IgG1和IgG3型抗体发挥活性需要补体C5a片段的介导，而IgG4型不需要补体的参与[10]。另外，Chang等[7]在CSU中发现了IgE类的自身抗体，这些IgE抗体主要是抗双链DNA、甲状腺球蛋白或甲状腺过氧化物酶。拥有这些自身抗体的患者通常总IgE水平较高或自身免疫状况相对比较严重，特别是会伴有自身免疫性甲状腺炎或系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)。IgE参与CSU的可能致病机制为IgE与肥大细胞表面的IgE受体结合，导致肥大细胞活化脱颗粒，释放组胺等活性介质，皮肤血管通透性增加，表现为一系列皮肤症状[11]。

3.3 凝血级联在CSU中，抗低亲和力受体(FCεRII)和促炎细胞因子如白介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的自身抗体可激活嗜酸粒细胞，导致组织因子(TF)的产生。TF是导致凝血酶形成的外源性凝血途径的主要引发者，它可促使凝血酶形成并与肥大细胞上的蛋白酶活化受体(PAR1和PAR2)相互作用，随后导致MC脱颗粒和血管通透性增加[12]。此外，凝血酶还能通过直接作用于内皮细胞增加血管通透性，活化通过旁路补体系统级联第一阶段在无C3情况下产生的C5a。Zhu等[13]为补体和凝血系统在CSU中相互作用提供了实验证据。他们发现活动期CSU患者凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)、凝血酶原片段1和2(F1,F2)、D-二聚体和C5a水平显著升高。

4 诊断

ASST是目前临床上常用的CAU的筛查试验。取患者自体血清做皮试若风团呈红色且直径比生理盐水对照组≥1.5 mm即为阳性。ASST阳性与病程和疾病严重程度相关，但由于血清中还存在其他诱导风团的因子，如在凝血过程中释放的肥大细胞特异性因子或血管活性激酶样产物，可能产生假阳性结果；另外，处理血过程中组胺释放因子或自身抗体的降解也可导致假阴性结果。近年来，对自体血浆皮肤试验(autologous plasma skin test, APST)进行了研究，并与ASST诊断CAU的敏感性进行了比较：现有数据显示APST的敏感性较高，说明凝血因子在发病机制中也具有潜在的作用[14]。对于CAU的诊断常需考虑嗜碱粒细胞组胺释放试验(basophil histamine-release assay, BHRA)和嗜碱粒细胞活化试验(basophil activation test, BAT)证实其自身抗体的存在[15]。另外，应用ELISA或免疫印迹法也可检测患者血清中的自身抗体(IgG-抗FCεRI或IgG-抗IgE)，以及器官特异性自身抗体如甲状腺球蛋白抗体、甲状腺微粒体抗体、甲状腺过氧化物酶抗体等，但它不能区分功能性和非功能性自身抗体，即阳性患者血清在体外不一定具有组胺释放能力。

5 治疗

自身免疫性和非自身免疫性的慢性荨麻疹常规治疗相同，首先应去除或避免病因或诱因，药物治疗分三个阶段，无镇静作用的第二代抗组胺药为一线治疗。对于常规剂量不能有效控制者，可考虑剂量增加2～4倍、联用其他种类抗组胺药、白三烯拮抗剂、H2受体阻滞剂等作为二线治疗。但CAU临床症状一般较重，则需考虑以下三线治疗方案：

5.1 奥马珠单抗(omalizumab) 奥马珠单抗是一种抗IgE的人源化单克隆IgG抗体，免疫原性低。它可抑制IgE与肥大细胞和嗜碱性细胞表面FCεRI的结合。具体机制为奥马珠单抗与IgE的CE3结构域结合，形成二聚体或三聚体，从而阻止其与肥大细胞和嗜碱性细胞表面的FCεRI结合。另一方面，奥马珠单抗与IgE结合，降低游离IgE水平，导致肥大细胞和嗜碱性细胞FCεRI的下调。然而，奥马珠单抗并不能和已与受体结合的IgE结合。等回顾分析了13例奥马珠单抗治疗的CSU患者的临床有效性和适宜剂量。13例患者中，9例(70%)患者以每月150 mg的剂量获得了较好的临床疗效，4例(30%)患者伴有血管性水肿需要增加剂量至每月300 mg才能达到预期效果，并且在治疗过程中无明显不良反应。研究表明奥马珠单抗治疗顽固性CSU是一种快速、高效、安全的药物，但仍需要大量双盲安慰剂对照研究来探索其合适剂量与使用疗程[16]。

5.2 环孢素(CsA) 环孢素具有中等程度、直接减少肥大细胞炎症介质释放的作用，而且是唯一能够阻止嗜碱粒细胞释放组胺的药物。对于特别严重的慢性荨麻疹患者，低剂量的CsA是一个很好的选择。在大多数情况下，这种治疗方案都是有效和安全的。对部分病人来说，需要长期治疗[17]。然而，环孢素可能会伴有肾损害和高血压等不良反应。因此，在治疗过程中需要持续的监测血压、血尿素和肌酐等水平。

5.3 免疫球蛋白 输入人体的免疫球蛋白与网状内皮系统膜上的IgG受体的Fc段受体结合，从而使带有自身抗体的靶细胞和组织免受网状内皮系统的破坏。免疫球蛋白也可能对抗独特型抗体网络有修饰作用，直接抑制B细胞和(或)T细胞的功能。Mitzel-Kaoukhov等[18]对6例难治性慢性荨麻疹进行了治疗观察，4例在2～4个周期后完全缓解，1例患者需要更长时间的继续治疗以达到稳定的改善状态，而另1例患者在第七个周期后略有复发，并且治疗过程中不良反应轻，治疗后这些不良反应均自行消失，肝肾功能未见异常。其作用机制可能与静脉注射免疫球蛋白制剂中存在能够抑制IgE自身抗体的独特型抗体有关。

5.4 糖皮质激素 糖皮质激素在治疗CAU中可产生多种影响：抑制抗体形成，强效抗炎作用，减少组胺释放因子的产生。Vas等[19]回顾性研究了42例CAU患者(36例女性，6例男性)，口服小剂量强的松龙治疗平均持续3.6个月，42例CAU患者中有35例(83.3%)获得了较好的疗效。每位CAU患者随访时间至少36个月；随访时间最长为139个月。没有一个患者报告有明显的不良反应。长期口服小剂量糖皮质激素对于难治性CAU患者是1例有价值的治疗选择。

5.5 自体血清疗法(autologous serum therapy, AST) AST是一种特异性的抗过敏疗法，是将患者血清中存在的已知抗原小量多次重复注射，使机体产生抗体，提高机体对致敏变应原的适应性和耐受性，使机体再次接触致敏原不发生反应的一种治疗方法。Yu等[20]研究表明，AST在一定程度上可以通过其对ASST阳性CSU患者IgE自身抗体水平的影响而产生临床效益。这也支持了特异性和功能性的IgE自身抗体在CSU发病中的作用，并提示这些IgE自身抗体是AST的潜在治疗靶点。但该研究受限于样本数量较少，还需要更多的研究来研究AST在ASST阴性患者中的作用，并探讨其在I型自身免疫中的作用。

6 总结

CAU目前无统一的诊断标准，ASST试验可用于初步筛选自身免疫性荨麻疹患者，但也存在假阳性和假阴性的情况。实际上因为血清中具有组胺释放活性的因素很多，只有通过ELISA、免疫印迹、嗜碱细胞组胺释放试验等方法证实这些患者的临床症状与血清中身体抗体有关才能诊断为CAU，但临床中往往受限于这些检测方案的条件难以开展。对于病程较长、症状较重、抗组胺药物治疗效果不佳者建议常规给予血清器官特异性自身抗体及抗核抗体等免疫学指标的检测，以便早期发现合并存在的系统性自身免疫性疾病。

在治疗方面，自身免疫性荨麻疹大多症状较重，常规应用抗组胺药通常难以控制症状，建议给予生物制剂如奥马珠单抗、环孢素、静脉注射免疫球蛋白、糖皮质激素等作为三线治疗。