多黏菌素的作用机制及临床应用研究进展

吕永铭 王淑亮 王弋嘉 张慧娟

多黏菌素是一种高分子多肽抗生素，主要产生于多黏芽孢杆菌。1947年，在多黏芽孢杆菌的二次代谢产物中提取得到多黏菌素B，时隔2年又从中提取获得多黏菌素E，上述两种类型的多黏菌素于1959年开始在临床上使用。多黏菌素在使用过程中会对机体产生一定的毒副作用，尤其是在20世纪80年代后某些新的广谱抗菌药物的产生，直接使多黏菌素在临床上几乎被停止使用[1]。2000年以后，随着多重耐药与泛耐药革兰氏阴性杆菌的存在，多黏菌素的应用机会又逐渐变多。20世纪90年代末期，我国研发出硫酸多黏菌素，之后该药物被用作动物饲料添加剂，2016年7月原农业部禁止将其用作动物饲料添加剂。随着多黏菌素地广泛应用，临床上关于该药物耐药性的报道也逐渐增多，对此加强多黏菌素的研究已成为临床研究的迫切需要[2]。本文着重对多黏菌素的化学结构、作用机制及临床应用研究情况进行综述，旨在为更好地探讨多黏菌素的临床应用价值提供支撑。

1.多黏菌素的分类与化学结构

1.1 分类 由于不同菌株会产生不同的化学结构，多黏菌素一般包括5种亚型，即：多黏菌素A、B、C、D、E型。其中，只有多黏菌素B、E两种类型的临床效果及安全性均较理想，因此其被广泛地应用于临床之中。

1.2 化学结构 多黏菌素主要包括两个部分构成，即：线性三肽部分连接N-脂肪酰基链+环状七肽两个部分，L-Dab侧链使其在生理pH时带正电荷。临床上常用的多黏菌素B、E化学结构非常接近，二者的唯一差别在6-位氨基酸，多黏菌素B、E分别为苯丙氨酸与亮氨酸[3]。具体结构见下图1所示。

图1 多黏菌素化学结构示意图

2.多黏菌素的作用机制

关于多黏菌素的作用机制研究最多的就是它的阳离子及脂肪酸侧链与革兰氏阴性杆菌细胞外膜的脂多糖、磷脂之间相结合，从而对细胞外膜产生破坏作用，使得细胞内含物外漏，会导致细菌出现死亡，这个作用机制为“自促摄取”机制。同时，也可通过囊泡接触途径使细菌发生膨胀而发生溶解。此外，还有氧化应激反应等方面的学说[4]。关于多黏菌素的作用机制，还有一种说法就是通过抑制革兰氏阴性菌Ⅱ型NADH-泛醌氧化还原酶，破坏细菌内膜的呼吸链，从而对细菌产生灭活作用。同时，多黏菌素还具备抑制内毒素的释放及其活力等方面的作用，对炎症因子的释放产生抑制作用，从而抑制机体炎症反应[5]。然而，近期一项实验研究[6]结果显示：多黏菌素B血液灌流联合常规药物治疗方法与对照组比较，并未有效降低患者28天病死率。

3.多黏菌素在临床上的应用

3.1 多黏菌素B的临床应用 多黏菌素属于浓度依赖型抗生素，目前权威建议给药剂量为1.5～2.5mg/(kg·d)，注意此剂量可根据患者肌酐清除率予以适当调整。然而，有相当一部分数量的药学专家按照目前关于多黏菌素的PK学认为，如果按照说明书建议内容，那么多黏菌素血药浓度一般不会达到相应的标准值。因此，理论上而言，多黏菌素给药方案需要及时进行调整[7]。目前，很多临床医师普遍认为如果多耐药革兰氏阴性细菌的MIC浓度达到2mg/L，那么多黏菌素的给药剂量应该随之而升高至3mg/(kg·d)即可达到有效的血药浓度水平，这样的给药剂量一般是临床经验，并无非常多的循证医学等相关证据[8]。

3.2 多黏菌素的单药治疗 当前，多黏菌素治疗多耐药革兰氏阴性菌感染的临床效果方面的研究方法主要为回顾性分析，前瞻性研究较少。Lin MF等[9]采用回顾性分析的方法，着重探讨了多黏菌素单药治疗32例碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染患者的临床效果，研究结果表明：该方法的临床治愈率为73%，治疗结束时以及1个月之内的临床死亡率分别为10%与28%。侯思远等[10]通过Meta分析的方法，着重分析了多黏菌素单药治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染，结果显示多黏菌素单药治疗疗效较为理想。

3.3 多黏菌素联合用药治疗 相关临床研究证实：多黏菌素单药治疗多耐革兰氏阴性杆菌导致的院内感染并无法达到预期的临床疗效，因此，临床经验比较丰富的临床医师往往会将多黏菌素与其他药物进行联合使用，联合用药方法疗效显著。关于多黏菌素联合用药治疗的研究有：陶守宝[11]通过药敏试验，结果显示：多黏菌素联合其他药物(包括利福平、替加环素或者多西环素等)的临床疗效显著优于单药治疗疗效，出现此结果的原因可能为多黏菌素与上述药物具有协同性的关系，因此临床上应该注意多黏菌素同其他药物联合使用。龙升华等[12]将86例按照随机数字表法分为对照组与观察组，分别给予单药与联合用药治疗，结果显示联合用药治疗组疗效显著优于单药治疗者。

4.毒副反应

4.1 肾毒性 长期使用多黏菌素治疗，极易引起急性肾小管坏死等方面的症状，造成尿素氮以及肌酐水平上升，导致少尿或者无尿等症状的产生。诱发多黏菌素肾毒性反应的高危因素包括高龄、肾衰、高剂量多黏菌素等。由多黏菌素所造成的肾毒性，在停止给药之后此症状逐渐消除[13]。临床统计学显示多黏菌素导致的肾毒性发病率为0～54%，这个差异是非常大的。出现上述结果的原因可能为：不同研究对象对急性肾损伤的定义存在较大差异性，样本量大小也存在着一定的差异性。多黏菌素导致的急性肾损伤时间是存在着较大差异的，大部分条件下出现于用药之后的前2周[14]，儿童患者一般是在用药之后的第4天出现急性肾损伤[15]。目前，临床上普遍认为多黏菌素相关肾毒性的主要机制包括细胞凋亡与坏死等，其他机制如Ca依赖性半胱氨酸蛋白酶对机体产生的刺激作用也会诱发肾毒性产生。上述变化与其他机制导致的转导通路的细胞凋亡反应，最终诱发肾毒性的产生。

4.2 神经毒性 马序竹等[16]研究结果显示肾衰患者以及麻醉药物使用等方面的因素可诱发多黏菌素相关的神经毒性反应。新近研究结果显示，多黏菌素神经毒性发生率为0～7%，关于神经毒性个案研究非常少。多黏菌素诱发的神经毒性反应主要表现包括头脑眩晕、视力障碍、精神错乱以及感觉异常等方面的临床症状，更甚者会诱发神经肌肉阻滞反应，最终导致呼吸暂停等。出现上述症状的原因可能在于乙酰胆碱的释放受到抑制[17，18]。

5.研究展望

抗菌药物在临床上的广泛应用会诱发细菌耐药反应，在目前尚无新的、有效的抗菌药物条件下，按照临床治疗效果以及耐药性精准化选择抗菌药显得十分关键。虽然目前临床上存在大量的耐多黏菌素菌株产生，而且它的产生可以水平传播至耐药基因，这标志着耐多黏菌素的获取能够出现于未使用多黏菌素的患者人群当中，然而从临床角度而言，多黏菌素的耐药率仍然处于较低水平。自20世纪80年代以来，由于多黏菌素的使用会引起肾毒性与神经毒性等严重不良反应，且研发出一系列全新的抗生素，多黏菌素曾一度被临床弃用。然而，临床上多重耐药菌所诱发的严重感染情形十分严峻，成为患者死亡的一大原因，将多黏菌素重新启用已经迫在眉睫。目前，临床医学专家普遍建议将多黏菌素联合其他药物治疗多重耐药或者泛耐药革兰氏阴性杆菌所导致的感染，其疗效已经得到证实[19，20]。随着多黏菌素重新被启用，其临床应用范围将会变得越来越广泛，应用前景也会变得越来越好。