脑卒中后癫痫发病危险因素的研究进展

陈栋肖，综述 路屹，审校

脑卒中后癫痫(post-stroke epilepsy，PSE)是指脑卒中患者发病前没有癫痫病史，卒中后一定时间内出现的癫痫发作，并要排除脑部和其他代谢性病变。目前人们对脑卒中和癫痫都已有相当多的认识，但仍然不能完全避免该病的发生，脑卒中后癫痫也因其双病的共同作用，比单纯的脑卒中和癫痫对患者造成的伤害更大，痛苦更多。卒中后癫痫成为临床中五大常见而又难解决的问题之一，有着较高的致残率和致死率，为了最大程度的解决病痛，一代又一代的先辈们，在科技文明发达的现代，仍在穷极智慧并用新奇的方法探索着该病的来龙去脉，前进的脚步从没有停下，反而以更迅猛的姿态蓬勃发展。卒中后癫痫除了二病各自的临床症状，还使患者出现高热、循环衰竭、抽搐、电解质紊乱、意识丧失甚至死亡等其他症状，从而导致生活质量明显下降，给患者的身体及心灵上都产生巨大的创伤，也因治疗难度的增加、治疗时间的延长及预后差等给家庭、社会及国家带来沉重的负担，成为当前临床研究的一大热点[1]。其发病危险因素、发病机制、临床表现、治疗方法等等都还有待我们去进一步的深入研究，以找到更好的解决办法。本文则是从脑卒中后的发病危险因素进行综述，以期临床医生在工作中能对卒中后癫痫发病的危险因素引起重视和避免，早预防，尽可能减少该病的发病率并使脑卒中后癫痫的破坏在早期得到控制，使卒中后癫痫给患者及家属带来的伤痛降到最低。因为减轻别人的痛苦，也是在减少我们的痛苦。现对近十余年来卒中后癫痫发作的危险因素的相关文献进行总结，综述如下。

1 脑卒中部位和梗死面积

大脑皮质作为神经元细胞的密集之所，在神经功能中占据重要位置，神经元胞体代谢相当旺盛，可是对缺血、缺氧却非常敏感，发生缺血性卒中后，其代谢障碍发生迅速且严重，而基底节区的神经细胞则对缺血、缺氧有比较良好的耐受性。固脑卒中后梗死灶累及部位不同导致癫痫的发生率也不同。研究表明大脑卒中皮质上病灶比例明显高于皮质下病灶比例，Ross[2]等研究也发现卒中后癫痫发作常见于皮质受累的脑卒中，也可发生于皮层下缺血性梗死的脑卒中，但前者较多见。分析原因可能如下：(1)脑皮质部的神经元细胞分布集中，对缺血低氧敏感性高[3]。(2)脑皮质部以缝隙连接分布为主，卒中后形成的异常缝隙连接可导致癫痫的发生。(3)脑皮质部以神经细胞和轴突为主，异常放电的阈值较低，而皮质下的组织则以白质纤维及树突为主，其异常放电的阈值则相对较高。也有相关研究认为皮质部主要由神经细胞及轴突为主，对放电的敏感性较高，是皮质梗死后癫痫发作的可能机制，而其他部位的脑组织则大部分以白质纤维和树突组成，神经元分布也较少，对放电的敏感性较低。另外大脑皮质局部缺血缺氧发生后，梗死灶周围软化坏死的脑组织几日内就会被血运清除，由渐渐增生的胶质组织慢慢长入其中，替代原有的脑皮质部，这不仅使原有的脑功能下降，而且成为癫痫发作的潜在病灶[4]。

在诸多大脑皮质部位中，于顶叶、颞叶、额叶部卒中后癫痫的发生率较其他部位相比较高，其中颞叶侧海马区对缺血缺氧尤其敏感，更容易成为癫痫灶。而如果多脑叶均受累，则癫痫的发生率也会进一步增加。如Feleppa等[5]分析发现，大脑近额颞叶处皮质区大面积脑梗死的患者，癫痫发病率增高，多叶受累后癫痫发生更为常见。因此这些部位的脑卒中要作为危险因素而引起我们的重视。

癫痫发作和卒中病灶大小的关联目前观点还未统一。Heuts-van Raak等[6]研究显示，梗死病灶直径≥2 cm的患者，PSE的发生率明显高于病灶直径<2 cm的患者；PSE发病率在较大病灶为21.5%，小病灶则为5.2%。也有研究认为脑卒中后梗死灶最大横截面积的直径≥4 cm是PSE的独立危险因素，其原因可能如下：脑梗死面积越大，牵涉的血管会越多，引起脑缺血缺氧的程度就会越重，异常放电的概率也会增加，易导致癫痫的发生。可是在Berges等[7]的研究结果未能明确找到卒中病灶大小与癫痫发生的相关性。

2 发作时间

卒中后癫痫可发生在卒中发病当时或者数年后，但其高峰期发生在卒中后6～12个月[8]。因发作时间不同而分为早发和迟发：(1)发作时间在1周内称早发，主要发病机制为：脑卒中后患者局部脑血管的痉挛发作，可能为急性颅内血肿、水肿或颅高压等的刺激而引起，进而引起一系列如脑细胞缺血、缺氧和代谢障碍等反应[9]；(2)发作时间超过1周称迟发，主要发病机制为脑组织坏死、软化后释放的钾离子不能被星形细胞及时吸收清除，导致细胞内外钾离子失衡及神经元去极化方向改变，进而影响神经细胞膜的稳定性，癫痫发生的概率因异常放电的增加而增加[10]。针对脑卒中后癫痫患者发作时间及不同时间发作的机制，不同时期预防卒中后癫痫危险因素的侧重点也不同。

3 NIHSS评分

NIHSS评分是临床中对脑卒中患者病情严重程度经常评估但又容易遗忘的一个指标，其分值越高，说明病情越严重，波及脑皮质部的可能性越大，病灶面积也越大，而引起卒中后癫痫的概率就越高。如Olsen TS[11]通过研究发现癫痫的发作机率与卒中的严重程度呈明显的正相关性。国外则多采用斯堪得维亚脑卒中(scandinavian stroke scale，SSS)评分对卒中严重程度与癫痫发作的关系进行研究，如Lossius[12]的数据显示，得分<30的患者卒中后癫痫发生的可能性明显增高，发生癫痫的概率也与卒中病情严重度呈正相关性。临床中NIHSS评分很少受到评定人数变化的影响，故其真实性及可靠性较SSS评分高，所以也更能准确的反映卒中患者的神经功能的缺损程度，是一个比较客观的危险因素，容易得到并引起我们的重视。

4 卒中史

卒中史作为PSE的独立危险因素，可能原因如下：随着卒中次数增加，累及的脑部病灶及梗死面积都会增多，使神经细胞被病灶刺激而异常放电的概率大大提高；而且多次脑卒中发病后形成的梗死灶疤痕形成也会对正常的脑组织产生牵拉刺激，也会增加异常放电的发生[13]。既往有卒中病史的患者，梗死面积大且累及多脑叶、皮质者更容易继发癫痫。

5 心源性脑栓塞

心源性脑栓塞的发病时间一般比脑血栓形成更短，局部脑组织细胞短时间内很难建立侧支循环，更容易造成缺血缺氧而引起缺血区脑神经元的损伤，而且心源性栓塞好发部位为大脑中动脉的分支，供血区域靠近皮质区域，这些部位梗死后易导致癫痫发作，发生癫痫的概率增加[14-15]。心源性脑栓塞作为卒中后癫痫发作的独立危险因素，与其他类型的缺血性卒中比较，可能与前者容易引起末梢动脉供血的脑皮质损伤有关，更容易导致癫痫发作。但也有相关研究提出对心源性脑栓塞是缺血性卒中后癫痫发作的危险因素的质疑。有关心源性脑栓塞与继发癫痫发作的关联性研究都是观察性的，而且很多研究的样本量偏小，并缺乏现代神经影像学技术及心脏超声的支持，这些因素综合在一起，使诸多早期该方面研究结果有很大的不同。

6 高血糖、电解质紊乱及高同型半胱氨酸血症

高血糖[16]也是导致癫痫发作的危险因素。高血糖造成的高渗状态，使细胞外渗透压梯度变大,从而改变了细胞脱水及酶活性,细胞外间隙电解质失衡和糖代谢的中间产物逐渐积聚增多,导致细胞功能被严重影响,进而激发了潜在功能不良区的癫痫放电而导致癫痫持续状态。

脑卒中本身会引起脑水肿和脑损伤，电解质的紊乱会进一步加重脑水肿及脑损伤程度，从而使癫痫发作阈值明显降低，更易引起癫痫的发作。参与癫痫灶神经元异常同步放电的重要通道目前已知的包括Na+、K+、Ca2+、Cl-通道[17]。相关卒中后癫痫发病机制中的离子通道理论也支持该危险因素的存在。血清氯值是脑梗死后癫痫的高危因素，继发性癫痫患者血氯值低于未发生癫痫者。很多患者检测细胞内氯离子含量增高，造成神经元内外氯离子失衡，引起突触后抑制性电位异常，导致癫痫的发生。研究发现神经细胞内外氯离子的浓度梯度主要靠阳离子-氯离子同向转运体(KCC2)及氯通道来调节。当神经细胞内KCC2的表达减少时，则导致细胞外氯离子的减少和细胞内氯离子的增加，打破氯离子的平衡状态，进而改变γ氨基丁酸的突触后抑制性电位。这种相反方向去极化的转换促进了癫痫的发生与发展[18]。还有研究认为脑卒中后机体更容易发生低钠低钙血症，这样也会加重脑水肿和脑损伤，降低癫痫发作阈值而诱发癫痫的发作。

高水平的高同型半胱氨酸(Hcy)是癫痫发作的一个独立危险因素。研究发现大脑微循环因高Hcy水平对内皮的损伤而受影响，造成血流灌注不足，进而影响大脑功能；海马神经元的修复受高Hcy对DNA损伤和凋亡的诱导的影响而受到损伤，会增加PSE发作的风险，且频率和严重程度均有所增高。

7 遗传因素

遗传因素[19]作为卒中后癫痫的危险因素，是目前临床研究新的热点。研究发现卒中后癫痫患者有一定的癫痫发作家族史，二者关系密切。遗憾的是当前针对二者联系的相关研究及报道较少，缺乏大规模临床数据的支持。遗传背景在卒中后癫痫的发生中是否产生直接影响，或癫痫的发作是因为基因环境的相互作用，这些目前均还不清楚，有待深入的研究。但针对家族中有癫痫病史的卒中后患者，还是应当引起高度警惕和重视，注意癫痫发生的可能。

综上所述，脑卒中后癫痫的发病率大约为10%，且随着脑卒中发病的增多还会升高。人们对卒中后癫痫的重视也会日益增加。脑卒中后癫痫的发生受多种因素影响，但相关危险因素至今仍未明确。脑卒中后存在以上一项或多项危险因素的患者极有可能发生癫痫。由于卒中后患者可能出现言语、意识等自主表达功能障碍，且癫痫发作时症状多是由旁观者描述发作情况，临床表现不一，有的发作还不典型，又缺乏敏感的辅助检查，卒中后癫痫的正确诊断也存在困难。因此，在接诊脑卒中患者时及卒中患者住院期间，应当就以上危险因素重点观察患者的病灶部位、病灶范围以及脑卒中类型等，在入院时完善家族遗传病史、NIHSS评分，对电解质、同型半胱氨酸、血糖等检测，明确是否存在肺部感染等，针对这些危险因素加强预防和控制。这不仅对预防脑血管病复发有意义，且对于预防卒中后癫痫发作也有重要的意义。脑电图在临床癫痫中应用广泛且意义较大，是目前研究脑功能的可靠手段，可直接反映脑神经元的功能，并可用来判断癫痫发作风险及评估病情变化。主要表现为轻、中度异常。最常见的表现是病灶同侧局灶性的慢波；少部分为痫样放电，也有的患者EEG表现为正常。多次的EEG检查可以很大程度上提高癫痫的发现率，有条件的患者可进行视频脑电图检查。对于脑卒中患者，临床医生要更多地关注卒中后癫痫发生的可能，并及早给予患者及家属科普及教育，做到早预防、早发现、早治疗，尽可能减少卒中后癫痫对患者造成的危害。