认知障碍相关尿毒症毒素的研究进展

杨 娟，刘文革，夏泽燕，惠晓芳

东南大学附属中大医院急诊科，南京 210009

认知障碍是指各种原因导致的不同程度认知功能损害。尿毒症患者中的认知功能减退是重要的临床问题，主要表现为表情淡漠或易激动，记忆力、定向力、注意力减退，反应迟钝，思维缓慢等症状。中青年尿毒症患者认知功能损伤发生率为10%～30%，老年患者为30%～55%[1]。认知功能损伤给患者日常生活及工作带来很多障碍，并且与患者的死亡率密切相关。尿毒症患者认知功能损伤与多种因素有关，其中尿毒症毒素的影响十分重要。按尿毒症毒素的生化特性和相对分子质量分为：(1)小分子物质(相对分子质量<500)；(2)中分子物质(相对分子质量 500～10 000)(3)大分子物质(相对分子质量>10 000)[2]。本文总结了近年来发现的与尿毒症认知功能损伤发生有关的尿毒症毒素及其可能的作用机制。

小分子尿毒症毒素

胍类化合物非对称性双甲基精氨酸(asymmetric dimethyl arginine，ADMA)是一类小分子的胍类溶质，尿毒症患者血中的ADMA水平明显升高。ADMA可通过抑制内源性一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)减少NO的生成和活性，扰乱内皮细胞的增殖和迁移，引起血管内皮功能和心脑血管系统紊乱，导致脑血管疾病的发生，进而影响认知[3]。研究表明，高水平的ADMA对脑血管事件有预测价值，与血管性痴呆相关[4]。动物实验发现，血浆ADMA水平可以反映中枢神经细胞损伤的程度[5]。此外，有研究显示，血清ADMA水平升高能够预测卒中风险，影响认知功能[6]。

甲基胍和胍基丁二酸是毒性较强的胍类化合物，两者在各期肾功能不全患者血浆中都升高，肾功能下降越严重，其升高幅度越大，并且与尿素氮、肌酐水平呈正相关。研究表明，这两类胍类化合物含量与尿毒症时神经障碍呈正相关[7]。

尿酸尿酸水平在尿毒症患者中普遍升高。Afsar等[8]研究表明，高尿酸水平可加重脑缺血所致的脑白质病变，从而导致认知功能损害。其机制为高尿酸可使机体处于微炎症状态，启动氧化应激，产生微血管病变以及动脉粥样硬化，导致脑组织缺血缺氧加重，提高认知功能损害的风险。同时，高尿酸水平能刺激炎性因子(肿瘤坏死因子、超敏C反应蛋白)产生，这些均可加重氧化应激，加重认知功能损害[8]。此外，尿酸是通过黄嘌呤氧化酶催化生成的，在此过程中同时产生超氧阴离子和过氧化氢等，加重氧化应激反应[9]。动物实验也表明，高水平血尿酸可抑制NO生成，导致脑血管舒张功能受损，参与认知功能损害的发生[2]。然而，一项关于1724名年龄大于55岁人群的研究发现，轻度尿酸水平的升高能够降低痴呆和认知功能障碍的风险[10]。因此，尿酸对于认知的影响还有待进一步研究。

内源性蛋白结合物同型半胱氨酸、甲酚、硫酸吲哚酚及呋喃戊酮酸在尿毒症患者血清中升高，为内源性蛋白结合溶质。它们在尿毒症患者神经病变中发挥重要作用，严重影响患者生存率及其生活质量。以上血浆内源性蛋白结合物是靠肾脏摄取和代谢被清除的，并且内源性蛋白结合物的清除随着肾功能减退而进行性下降。研究表明，内源性蛋白结合物在动脉硬化和血栓性疾病发病机制中发挥重要作用，被认为是独立危险因素之一，而缺血性脑血管疾病和动脉粥样硬化是认知功能障碍的发病基础之一[11]。其机制包括：(1)产生氧自由基，引发炎症反应，破坏内皮细胞活性；(2)同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)蓄积可降低p21羧基甲基化从而干扰内皮细胞周期；(3)通过抑制NOS活性减少NO形成，并与NO结合增强NO降解，使NO活性降低，导致内皮依赖性血管舒张功能失调；(4)通过干扰细胞核苷酸干扰基因的正常表达[12- 13]。

中大分子尿毒症毒素

胱抑素C胱抑素C(cystatin C，CysC)是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，肾脏是清除血浆中CysC的唯一场所，因此，血清CysC水平主要由肾小球滤过率决定。CysC参与动脉粥样硬化的发生发展，可以通过调节β淀粉样物质，参与神经元的再生与变性，导致细胞凋亡、氧化应激等，影响神经功能[14]。一项关于日本老年人的研究发现，血清CysC水平高的老人，其脑白质病变常见，而且以后发生认知功能障碍的可能性较大，因此认为血清CysC可作为反映老年人认知功能的一项标记物[14]。

炎症因子由于尿毒症患者肾功能衰竭，体内毒素及代谢产物积累，炎症因子清除率下降，可导致炎症细胞活化发生炎症反应。国外研究显示，在肾功能不全大鼠脑组织内，炎症因子表达明显增多，脑内星型胶质细胞、小神经胶质细胞等主要炎症免疫细胞明显活化，导致脑细胞功能紊乱、血管通透性增加，引起大鼠行为以及活动能力改变[15]。对尿毒症患者的研究发现，血浆中炎症因子[白细胞介素(interleukin，IL)- 1β、IL- 6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α]水平较健康对照者明显升高，证实了尿毒症患者体内有在炎症细胞因子驱动下，以一系列复杂的细胞、病理生理及生化反应为特征的慢性持续性炎症状态[16]。炎症因子在尿毒症环境中被活化，通过发挥致炎作用，直接损伤脑组织及血管内皮功能，可引起神经、精神等中枢神经系统的病变，导致自主神经活动、精神活动、内分泌活动、意识和记忆力等功能紊乱[17]。IL- 6 在神经系统中主要由神经元及胶质细胞合成，在外周和中枢神经系统的神经发育、分化、再生和变性中起到重要作用，有研究报道IL- 6转基因小鼠的海马胆碱通路的功能受到严重损害，可能影响学习记忆功能[18]。Hsieh 等[19]研究表明，在非痴呆患者的神经系统中未检测出IL- 6等炎症因子，而在痴呆患者血浆中检出大量IL- 6，提示IL- 6与痴呆的关系密切。一项使用多元线性回归模型分析的研究指出，高水平的IL- 6可直接作用于中枢神经系统，使MMES评分下降，并以执行操作能力方面尤为突出[20]。另有研究表明，IL- 6主要是通过扰乱神经发生和影响突触的形成而引起认知功能损害[17]。

TNF-α属于前炎性细胞因子，大多由激活的巨噬细胞分泌，在中枢神经系统中主要由小胶质细胞、血管内皮细胞等产生。研究表明，在脑缺血早期TNF-α释放增加，能够激活多种细胞因子，促进IL及脂质过氧物、氧自由基等次级炎症介质的生成，从而引发炎症瀑布反应，参与脑损伤的过程[21]。有文献报道，TNF-α具有趋化白细胞作用，脑组织出现梗死后，其刺激血管内皮细胞，启动炎症反应，引起巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞聚集、浸润，诱导细胞间黏附因子表达，促进白细胞穿越血管壁进入脑实质，并在炎症过程中与其他细胞因子彼此相结合，形成相互作用的信号网络，诱导 IL- 6、IL- 8、IL- 1和单核细胞趋化因子等的产生、释放，造成脑血管内皮细胞、脑组织内免疫细胞、成纤维细胞的损伤[22]。此外，TNF-α还能够使氧自由基等具有神经毒性的物质产生及释放增加，进一步加重脑损伤程度[17]。

β2微球蛋白β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)的相对分子质量为11 800，主要通过肾脏代谢，普通透析不能有效清除，因此，尿毒症患者血中β2-MG浓度往往高出正常人的几十倍[23]。目前研究结果证实，β2-MG与神经退行性疾病有关，并且与认知功能存在密切的联系[24]。此外，有研究表明，血清β2-MG水平上升与认知功能下降有关，而外源给予β2-MG抑制剂可以有效改善认知功能[25]。

甲状旁腺激素尿毒症患者常发生钙磷代谢及甲状旁腺激素(parathormone，PTH)紊乱，具体表现为血磷、PTH含量明显升高和血钙含量显著降低，并且血液透析对血磷和PTH清除效果较差[26]。研究表明，PTH调控的钙和维生素D对认知功能障碍以及痴呆有重要影响，而且大脑中的钙含量异常还与大脑皮质前额部位损伤引起的痴呆有关[26]。维持性血液透析患者血液PTH水平越高，患者抑郁和焦虑的发生率也越高，并且患者的学习记忆能力下降，影响生活质量[27]。反之，继发性甲状旁腺功能亢进患者经过手术治疗后PTH水平降低，患者的记忆力以及注意力有明显改善[28]，这进一步证实 PTH 水平过高对认知功能的影响。

综上，多种尿毒症毒素可影响尿毒症患者认知功能，这些毒素的作用存在相互关联。为预防或延缓尿毒症患者认知功能障碍的发生，监测并及时清除尿毒症患者体内毒素尤为重要。因此，在尿毒症患者认知功能损伤方面，尿毒症毒素作用的机制及干预措施是以后探究的重点。