地藤痹痛颗粒对类风湿关节炎患者血清基质金属蛋白酶的影响*

安晓蓓，刘进子，付素兰，张 磊，高 杨

（1.河北省石家庄市第三医院，河北 石家庄 050011；2.河北省食品药品监督管理局，河北 石家庄 050000）

类风湿关节炎（RA）为常见自身免疫性疾病，以慢性对称性关节滑膜炎症为特征，主要病理表现为滑膜增生、血管翳形成，以及逐渐出现的关节侵蚀和骨质破坏，引发关节肿痛、晨僵等临床症状[1]。基质金属蛋白酶（MMP）在RA骨质破坏中起关键作用，并随病情进展在血清及关节滑液中的含量不断上升，其含量与病情的发展和预后密切相关[2]。RA属中医学“痹症”范畴，主要由风寒湿痹、血瘀积滞、肝肾亏虚、正气不足等病因引起[3]。地藤痹痛颗粒是石家庄市第三医院自主研制用于治疗RA的复方中药制剂，由雷公藤、地黄、姜活、杜仲、补骨脂等中药材组方，具有疏肝理气、祛风除湿、活血通络、消肿止痛的功效[4]。现代中医药学研究表明，雷公藤多苷、雷公藤甲素、雷公藤红素等雷公藤药材中富含多种抗炎成分，均可对RA患者血清中的MMP产生影响[5]。采用计算机模拟试验分析雷公藤的潜在靶标，结果显示，MMP-3和MMP-9是雷公藤的主要作用靶点[6]；雷公藤甲素具有抑制RA滑膜成纤维细胞系MH7A表达MMP-9的作用[7]；雷公藤多苷能调节MMP-9和MMP-13的水平，抑制RA患者的骨质侵蚀和丢失[8]。本研究中观察了地藤痹痛颗粒对RA患者血清中MMP-3，MMP-9，MMP-13的调节作用，探讨了缓解骨质与关节病变的机制。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合美国风湿病学会（ACR）1987年的RA分类诊断标准，即28个关节疾病活动度评分（DAS28）大于2.6分为确诊，2.6～3.2分为病情处于活动期，大于5.1分为处于高度活动期[9]。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均签署知情同意书。

排除标准：合并其他与MMPs相关的疾病，如肝硬化、肿瘤等；心、肝、肾功能不全；就诊前6个月内用过改善病情的抗风湿药物（DMARDs）及糖皮质激素。

病例选择与分组：选取我院2018年3月至6月就诊的RA患者100例，随机分为对照组和研究组，各50例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n＝50）

1.2 方法

对照组患者仅接受DMARDs常规治疗，每周1次，口服甲氨蝶呤片10 mg和亚叶酸钙片15 mg；研究组患者在对照组患者治疗基础上加用地藤痹痛颗粒（医院制剂，冀药制字Z20070034，规格为每包10 g），每次1包，每日3次。

1.3 观察指标

AR诊断指标：抽取患者清晨空腹静脉血5 mL，采用免疫胶乳比浊法检测血清中类风湿性因子（RF）、抗瓜氯酸肽（CCP）抗体、C反应蛋白（CRP），魏氏法检测血沉（ESR）。

MMP含量：抽取患者清晨空腹静脉血5 mL，室温静置30 min，离心，取上清液，置-20℃冰箱保存，按酶联免疫吸附（ELISA）法测定血清中MMP-3，MMP-9，MMP-13的含量。

关节疼痛评分：采用视觉模拟评分（VAS）法评估疼痛程度，计0～10分，0分为无疼痛，10分为剧烈疼痛。

ACR疗效评价：采用ACR达标率评价各组疗效，ACR20为与治疗前比较，治疗后关节肿胀、压痛数及5项总体评价指标，改善率大于20%；ACR50，ACR70以此类推，按同样的方法评定。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2至表5。与治疗前相比，各组ACR指标均显著改善，研究组治疗24周后ACR50，ACR70改善较对照组更为明显，且骨髓抑制、口腔炎、恶心等不良反应比例较低（P＜0.05）。

表2 两组患者不同治疗阶段AR诊断指标比较（±s，n＝50）

表2 两组患者不同治疗阶段AR诊断指标比较（±s，n＝50）

注：与本组治疗前比较，△P＜0.05，▲P＜0.01；与对照组同时点比较，＃P＜0.05。表3和表4同。

表3 两组患者不同治疗阶段MMP水平比较（±s，ng／mL，n＝50）

表3 两组患者不同治疗阶段MMP水平比较（±s，ng／mL，n＝50）

表4 两组患者不同治疗阶段的关节肿胀数、关节压痛数、ESR、VAS分值和DAS28评分比较（±s，n＝50）

表4 两组患者不同治疗阶段的关节肿胀数、关节压痛数、ESR、VAS分值和DAS28评分比较（±s，n＝50）

表5 两组患者不同治疗阶段的ACR评分与不良反应比较（例，n＝50）

3 讨论

RA是一种自身免疫疾病，MMP与RA病情进展紧密相关，是一组蛋白水解酶家族，目前共发现有25种，具有水解细胞基质活性的类型主要有以下3种：胶原酶（MMP-1，MMP-13，MMP-18），主要降解Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ型等细胞间质胶原，其中MMP-13是诊断骨关节炎的关键指标之一，与RA的发病及病情进展呈正相关，可成为RA疗效判定的重要标志物[10-11]；明胶酶（MMP-2和MMP-9），主要降解基底膜中的Ⅳ型胶原，MMP-9在RA骨质破坏进程中起重要作用，同时在关节滑液、骨和软骨的细胞外间质降解中扮演重要角色[12]；基质溶解素（MMP-3，MMP-10，MMP-11），可降解多种非胶原性的基质成分，MMP-3能破坏胶原，降解关节软骨的蛋白酶，在RA的骨破坏中发挥主要作用，其水平与RA患者骨破坏程度相关[13]。

本研究结果显示，单独服用甲氨蝶呤或加用地藤痹痛颗粒，随着疗程进展，各项RA诊断指标和病情活动指标均能得到良好的控制，治疗24周后可使DAS28评分低于2.6分，病情缓解，加用地藤痹痛颗粒的疗效更显著。MMP检测结果表明，地藤痹痛颗粒治疗12周后即可显著降低MMP水平，且下调程度显著高于对照组，可见地藤痹痛颗粒增强抗风湿药用药的疗效可能与其调控MMP水平的作用密切相关。

MMP是降解RA细胞外基质的关键酶，在骨质、关节损伤过程中扮演重要角色，研究组患者关节压痛和肿胀数量均显著减少，表明服用地藤痹痛颗粒可通过下调MMP水平、降低骨质破坏和发挥保护关节作用，提高患者关节的活动能力，改善生活质量[14-15]。

目前，临床治疗以非甾体抗炎药物，改善病情的抗风湿药、糖皮质激素、肿瘤坏死因子（TNF）单克隆抗体等西药为主。布洛芬、美洛昔康、塞来昔布非甾体抗炎药物镇痛与抗炎作用虽明显，但长时间服用胃溃疡发病率会升高；甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹等抗风湿药能改善病情，但不能迅速消炎和止痛，约需较长时间才会改善临床症状；地塞米松、泼尼松等糖皮质激素疗效尚可，但长期使用可引起库欣综合征；英夫利昔单抗、阿达木单抗等TNF单克隆抗体疗效确切，不良反应小，但价格昂贵，目前未能惠及广大患者[16]。RA属中医“痹病”“痹”“顽痹”“历节风”等范畴，苷类、生物碱、黄酮及萜类等具有抗炎、镇痛和免疫调节作用的药材有利于RA患者的长期治疗[17]。地藤痹痛颗粒中的主药为雷公藤和地黄，雷公藤含有雷公藤多苷、雷公藤红素调节免疫系统的化学成分[5]，地黄具有减轻甲氨蝶呤肝肾毒性和消化道反应等毒副作用的功效[18-20]。因此，在DMARDs常规治疗基础上联用地藤痹痛颗粒可提高疗效，减轻毒性反应。