谷氨酰胺在神经系统疾病的临床应用研究进展

曹 丽，石岩硕,庞国勋

谷氨酰胺为肠道外营养组成部分，是人体的一种条件必需氨基酸，也是体内最丰富的氨基酸，广泛存在于脑、骨骼肌和血液中，被证明是目前所知的最重要的氨基酸。谷氨酰胺的生理作用广泛，包括增加蛋白质的合成、减少肌肉分解，改善胃肠道黏膜的屏障功能，减少过度的炎症反应，保护肝脏、增强免疫系统功能，缓解疼痛、抗疲劳、抗抑郁，促进伤口愈合等[1-5]。谷氨酰胺是脑脊液中含量最多的氨基酸，是兴奋性氨基酸谷氨酸和抑制性氨基酸γ-氨基丁酸(GABA)这两种重要神经递质的前体物质，同时由氨基酸组成的蛋白质又是许多重要物质的转运体，因此认为谷氨酰胺对多种中枢系统的功能比如抑郁、愤怒以及疼痛具有调节作用[6]。近年对谷氨酰胺的研究呈现日益增多的趋势，本文查阅近年来国内外相关的研究文献，拟对谷氨酰胺在神经系统的临床应用作一综述，为其临床合理应用提供参考依据。

1 谷氨酰胺影响神经系统功能的生理学基础

谷氨酰胺是一种特殊的营养物质，在肌肉蛋白质和血浆蛋白质中含量分别约为75%和26%。谷氨酰胺是唯一含2个氮原子的氨基酸，转运近三分之一的氨基酸和氮，同时谷氨酰胺也是核苷酸合成的必需物质以及蛋白质合成与分解的调节物。谷胱甘肽系统是减轻氧化应激的主要机制之一，谷氨酰胺则是谷胱甘肽的前体，谷胱甘肽的合成离不开谷氨酰胺，谷氨酰胺在许多部位向谷胱甘肽提供足够的谷氨酸来源，在损伤或缺血时保证谷胱甘肽正常水平。在脑内，谷氨酰胺参与氨和多余谷氨酸毒性的消除，并使谷氨酸保持正常水平。释放到突触间隙的谷氨酸完成作用后，被神经胶质细胞摄取，再在谷氨酰胺合成酶的作用下转变为谷氨酰胺，重新运回神经元，保持神经元内较高含量的谷胱甘肽，清除自由基，为神经元提供抗氧化保护[7]。谷氨酰胺是谷氨酸和GABA的前体，谷氨酸是兴奋性神经递质，其过度增加会引起神经元和其他细胞如少突胶质细胞的损伤[8]，GABA是神经系统内主要的抑制性递质，普遍存在于中枢神经系统，运动功能与之密不可分[9]。正常生理情况下，两种递质保持平衡状态，在神经系统中二者一旦失衡，会造成各种与神经系统相关的病理反应。

2 谷氨酰胺在神经系统中的临床应用

2.1谷氨酰胺用于缓解疼痛 产生疼痛感觉是神经系统的重要功能，一系列的动物研究表明，谷氨酰胺对实验动物有镇疼的作用，应用标准评估技术对痛觉进行评估，发现在减少疼痛刺激反应时间方面，谷氨酰胺的止痛效果与苯丁唑酮类似[6]。

Zunhammer等[10]学者在一项横断面研究中，探讨了人类大脑中谷氨酸和GABA水平与疼痛敏感性之间的关系，该研究使用点分辨光谱法测量结合谷氨酰胺/谷氨酰胺水平，GABA水平的测量采用GABA编辑光谱；应用线性回归分析表明，通过疼痛相关脑区聚集的结合谷氨酰胺/谷氨酰胺水平与疼痛敏感性呈正相关，而与GABA无明显关系。如前所述，谷氨酰胺通过调节疼痛相关脑区聚集的结合谷氨酰胺/谷氨酰胺水平，降低疼痛敏感性，达到缓解疼痛目的。

Ruggiero等[11]学者研究了纤维肌痛综合征患者血清中游离氨基酸的浓度变化，研究结果表明，与健康对照组相比，纤维肌痛综合征患者的某些游离氨基酸存在失衡状态。正常人体内血浆氨基酸浓度的维持，依赖于内源性氨基酸代谢池的释放和各组织之间对氨基酸的利用所达到的动态平衡[12]。谷氨酰胺是人体血浆和组织中最丰富的游离氨基酸，约占总游离氨基酸的50%，可以推测，谷氨酰胺可以通过氨基酸代谢池的调节，使失衡的游离氨基酸回归平衡状态，从而缓解纤维肌痛综合征患者的疼痛症状。

头颈癌患者接受化学放射治疗后，口腔、咽和喉部严重黏膜炎的发生率较高，导致疼痛和生活质量受损，并且往往导致治疗中断。Tsujimoto等[13]学者研究探讨了L-谷氨酰胺对化学放射治疗所致口腔、咽、喉黏膜炎的影响，这项双盲、随机、安慰剂对照试验包括40例未经治疗的鼻咽癌、口咽癌、下咽癌或喉癌患者，随机分为口服L-谷氨酰胺或安慰剂治疗，在整个化学放射治疗过程中，每天3次，每次10 g；使用国家癌症研究所不良事件通用术语标准3.0版评估黏膜炎情况，谷氨酰胺显著降低了第4、5和6周的最大黏膜炎分级和疼痛评分；故谷氨酰胺能显著降低由化学放射治疗诱导的头颈癌患者口腔、咽和喉黏膜炎的严重程度，并减少患者的疼痛感。Pattanayak等[14]也研究了谷氨酰胺对口咽癌患者放化疗后黏膜炎的影响，结果表明接受谷氨酰胺治疗患者的黏膜炎发作和严重程度明显延迟，所有接受谷氨酰胺治疗的患者均未出现G3期黏膜炎，疼痛感明显减轻。

2.2谷氨酰胺用于抑郁治疗 谷氨酰胺能够维持抑郁患者的正常神经精神症状。有研究表明，谷氨酰胺有明显的抗抑郁作用，对抑郁患者每日给予小剂量谷氨酰胺(250 mg/d)，可以使患者达到“维持生命所必需的”精神情绪状态[6]。Yüksel和Ongür[15]对9项有关抑郁症的研究进行荟萃分析，发现其中6项研究报道抑郁症患者前额叶、海马、杏仁核的谷氨酰胺水平下降；Horn等[16]学者通过研究也认为，伴有神经性厌食的抑郁症患者前扣带回谷氨酰胺水平下降，其中扣带回前膝部的谷氨酰胺变化与患者汉密尔顿抑郁量表评分呈负相关。因此由以上研究可以看出，抑郁症患者大脑内部存在谷氨酰胺水平的下降。

Son等[17]学者通过研究抑郁小鼠的内侧前额叶皮质中谷氨酸和谷氨酰胺的水平变化发现，慢性应激引起的抑郁行为是由于内侧前额叶皮质中谷氨酸能神经元活性的低下，而谷氨酸能神经元的活性与谷氨酸和谷氨酰胺水平成正相关。通过补充外源性谷氨酰胺可增加谷氨酸能神经传递，从而起到抗抑郁作用。石苗和李中钦[18]考察了谷氨酰胺对焦虑和抑郁情绪致妇科肿瘤患者细胞免疫功能低下的影响，该研究观察了139例妇科肿瘤患者，按数字随机法将患者分为对照组和观察组，2组均接受择期肿瘤切除术，术后当天至1周内给予常规肠道营养支持，观察组在常规治疗基础上加用丙氨酰谷氨酰胺，持续治疗1个月；结果发现，观察组焦虑自评量表、汉密尔顿抑郁自评量表评分改善明显，CD3+、CD4+和CD4+/CD8+升高明显。结果表明，谷氨酰胺可直接改善妇科肿瘤患者焦虑和抑郁症状，也可以通过提高细胞免疫功能起到改善肿瘤患者焦虑和抑郁症状的目的。

2.3谷氨酰胺有利于有机磷中毒患者的神经功能改善 在我国有机磷农药在农业种植中使用普遍，使其造成中毒的危险性升高。据报道，我国每年的中毒患者中约70%为有机磷中毒，患者的乙酰胆碱酯酶与有机磷农药的磷酰基相结合而导致水解乙酰胆碱的能力减弱或丧失，引起体内乙酰胆碱蓄积，造成神经传导功能障碍，从而导致中毒症状。重症有机磷中毒患者，易合并多器官、系统功能损伤，其中包括神经系统。近年有研究发现，谷氨酰胺有利于改善有机磷中毒患者的神经功能受损状况[19]。

蔡景润和陈伟雄[20]探讨了不同剂量丙胺酰谷氨酰胺治疗对重症有机磷中毒患者神经功能的改善作用，将105例重症有机磷中毒患者随机分为A组、B组和对照组。对照组予以阿托品、氯解磷定、血液灌流及其他对症处理，A、B组在对照组基础上加用丙氨酰谷氨酰胺，A组剂量2.0 ml/kg，B组剂量1.5 ml/kg，1/d，连续3 d；比较3组中毒症状消失时间、呼吸机脱机时间、住院时间、全血胆碱酯酶活性恢复时间、腓总神经的运动神经传导速度、感觉神经传导速度等指标。A、B组中毒症状消失时间、呼吸机脱机时间、住院时间、全血胆碱酯酶活性恢复时间均显著短于对照组；A组治疗后5 d的腓总神经的运动神经传导速度、感觉神经传导速度显著高于B组和对照组，且B组显著高于对照组。由此可见谷氨酰胺可缩短有机磷中毒患者的中毒症状消失时间、呼吸机脱机时间及住院时间，且大剂量(2 ml/kg)应用可进一步改善神经功能。

2.4谷氨酰胺对大脑的保护作用 在发生组织缺氧、缺血、损伤等应激反应时，体内可发生脂质过氧化反应产生大量自由基，自由基会对神经细胞产生损伤。在脑内，谷氨酰胺既可使谷氨酸保持在正常水平，又可在谷氨酰胺合成酶的作用下合成谷氨酰胺，从而保证合成谷胱甘肽的原料充足，以保持神经元内较高含量的谷胱甘肽，清除活性氧，为神经元提供抗氧化保护[21]。有研究发现，谷氨酰胺联合高压氧组创伤性颅脑损伤患者的神经功能及神经细胞凋亡水平明显低于普通肠内营养组和单独使用谷氨酰胺或高压氧组，表明谷氨酰胺联合高压氧对创伤性颅脑损伤有改善作用[22]。谷氨酰胺作为氨基酸、核酸、蛋白质的复合底物，不仅能够改善患者营养水平，降低脂质过氧化反应，减少氧自由基，而且还能通过刺激免疫细胞产生免疫调节作用，增强机体抗感染能力，最终改善患者预后[23]。

有学者对谷氨酰胺用于新生儿缺氧缺血性脑病的治疗进行研究，结果发现，加用谷氨酰胺组脑水肿消失时间明显短于常规治疗组，且血清神经元特异性烯醇化酶值也明显低于常规治疗组[24]。因此，将谷氨酰胺用于新生儿缺氧缺血性脑病的早期治疗，不仅可以减轻急性期患儿的脑水肿，而且有利于神经元细胞的修复，有效改善缺氧造成的脑损伤。

2.5用于认知功能障碍患者的早期诊断 有学者通过检测正常老年脑和认知功能障碍患者前扣带回皮质及右侧海马谷氨酸-谷氨酰胺和GABA含量变化发现，正常老年对照组在前扣带回皮质及右侧海马区的谷氨酸-谷氨酰胺/肌酐比值和GABA/肌酐比值均较正常青年对照组降低，正常老年对照组、轻度认知功能障碍组和阿尔茨海默病组中，阿尔茨海默病组的前扣带回皮质区谷氨酸-谷氨酰胺/肌酐比值较正常老年对照组和轻度认知功能障碍组降低；阿尔茨海默病组右侧海马区谷氨酸-谷氨酰胺/肌酐比值较正常老年对照组降低；由此可知正常老年脑内谷氨酸-谷氨酰胺、GABA含量可同时降低，而阿尔茨海默病患者脑内谷氨酸-谷氨酰胺降低更明显，这一现象为阿尔茨海默病患者的早期诊断提供依据[25]。

3 结语

谷氨酰胺是一种条件必需氨基酸，是血液中含量最多的游离氨基酸，也是脑脊液中含量最多的氨基酸，细胞外谷氨酰胺被神经元吸收，触发谷氨酸的突触释放，然后被星形胶质细胞吸收，再转化为谷氨酰胺。这种反馈回路会持续地激发网络活动[26]。谷氨酰胺可有效减轻疼痛症状，改善抑郁状态，维持正常神经精神状态；同时也可以降低脂质过氧化反应，减少自由基，为神经系统提供抗氧化保护。也有研究表明，对智力不全的儿童尝试用谷氨酰胺治疗发现，与对照组比较，谷氨酰胺能增加弱智儿童的智商[6]。虽然谷氨酰胺对大脑和其他神经系统作用方面的信息还不是很全面，但一系列的研究结果无疑是令人鼓舞的，谷氨酰胺价格相对低廉，不良反应小，对神经系统相关的反应有很重要的调节作用，随着研究的进一步深入，谷氨酰胺在临床的应用值得期待。