利伐沙班治疗心血管疾病的进展

张丽媛，高 卉

(天津医科大学总医院滨海医院，天津 300480)

利伐沙班是新型口服抗凝药，可以高选择、直接抑制结合或游离状态的Xa因子，进而中断内、外源性的凝血途径，抑制凝血酶产生，并最终抑制血栓形成。由于利伐沙班不能直接作用于已产生的凝血酶，所以生理性止血受其影响较小[1]。利伐沙班口服后2～4 h即可达到血药峰值浓度，具有起效快、代谢迅速等强效抗凝且无需监测凝血功能的特点。在国内，利伐沙班最先被批准主要用于静脉血栓栓塞性疾病的预防与治疗。随着人们对其认识的加深，被越来越广泛地应用到临床。本文主要对利伐沙班在心血管方面的临床应用进展做一综述。

1 利伐沙班与心房颤动

1.1利伐沙班与非瓣膜性心房颤动：心房颤动是较常见的一种心律失常。房颤患者卒中的发生率是正常人的5倍[2]，其致残率和致死率明显高于其他原因导致的卒中[3]。因此，对房颤患者进行抗凝治疗显得尤为重要。目前新型口服抗凝药(NOACs)已逐渐取代华法林，成为房颤患者的首选治疗药物[4-5]。Pate等进行的ROCKET-AF 试验表明，在预防栓塞及卒中的效果中，利伐沙班优于华法林，颅内出血显著减少[6]。Teng等通过对非瓣膜性房颤患者进行的随机对照研究表明，利伐沙班组与华法林组相比，两组的血栓栓塞发生率分别为3.49%、4.65%，其差异无明显统计学意义[7](P>0.05)，利伐沙班组与华法林组的出血发生率分别为2.33% 、10.47%，明显低于华法林组，差异有统计学意义(P<0.05)。国内对利伐沙班的研究正逐渐增多。李群通过对306例非瓣膜性房颤患者随机对照研究也表明了利伐沙班组出血发生率(1.31%)明显低于华法林组(15.03%)[8]。国内外专家共识或指南推荐利伐沙班用于非瓣膜性房颤卒中的预防[9-10]。

1.2利伐沙班与心房颤动导管消融术：目前经导管消融术(RFCA)在治疗非瓣膜性心房颤动中发挥着越来越重要的作用，而围手术期内口服抗凝剂的应用同样是不可或缺的环节[11-12]。目前有指南与共识提议拟行房颤导管手术治疗的患者需常规在术前4周启动口服抗凝治疗[12-13]。但因对抗凝认识及普及程度的不足，很多患者未行有效抗凝，故李晓枫等人[14]通过对比常规华法林抗凝方案，发现术前3日启动利伐沙班治疗，在房颤患者围术期的安全性及有效性并不降低。

非瓣膜性房颤患者有较高的系统性栓塞风险，而RFCA所致的心内膜损伤、心肌顿抑等影响血流稳定性的因素，均可进一步增加患者的系统性栓塞风险[15]。2014年的AHA/ACC /HRS 房颤指南继续建议房颤射频消融术后应使用华法林抗凝2个月以上，并且建议新型口服抗凝药可用于房颤射频消融术后的抗凝治疗[13]。Piccini等通过比较房颤射频消融术后应用利伐沙班与华法林的抗凝效果，表明了利伐沙班并没有增加栓塞、卒中的风险[16]。Lakkireddy等对房颤RFCA术后应用利伐沙班及华法林进行了大规模的对照研究，表明了两组出血风险无明显统计学差异[17]。亦有研究显示，利伐沙班的颅内出血和致命性出血风险低于华法林[18-19]。国内的姜述斌等人通过对226 例房颤患者进行的随机对照研究，证实了房颤射频消融术后应用利伐沙班预防血栓同样是安全有效的[20]。章玲等的试验入选了74例非瓣膜性持续性或阵发性房颤患者，均采用导管射频消融治疗，随机分为利伐沙班组和华法林组，结果显示在卒中风险和出血风险上，两组均无统计学差别，提示利伐沙班可安全有效地减少房颤患者射频术后卒中和栓塞风险[21]。

2 利伐沙班与急性冠脉综合征(ACS)

目前抗凝、抗血小板治疗为急性冠脉综合征的核心治疗。以往常用的抗凝药物主要为非口服药物，包括低分子肝素、磺达肝癸钠等。利伐沙班作为一种新型的口服抗凝药物，为抗凝治疗开辟了一条新的途径，并且大量的国内外研究也证实了在ACS中，其抗凝疗效的可靠性与稳定性。ATLAS ACS-2TIMI51 是一项国际多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研究[22]，入选了15 526例近期发生ACS的患者，该试验显示两组不同剂量的利伐沙班组(2.5 mg 2次/d、5 mg 2次/d)与对照组相比，在有效性的复合终点上无明显差异(P>0.05)，而心血管死亡时间发生率在低剂量组较高剂量组更低(2.7% vs 4.0%，P=0.009)，致命性大出血的发生率更低(0.1% vs 0.4%，P=0.04)。胡军等通过病例对照研究发现，在降低ACS相关炎性因子(CRP、ET-1 和 TNF-α) 方面，利伐沙班明显优于低分子肝素[23]。另有国内研究[24]显示双联抗血小板药物短期联合利伐沙班治疗老年ACS患者具有良好安全性，且有效性不略于依诺肝素。

3 利伐沙班与心房颤动合并PCI治疗

2016年欧洲心脏病学会房颤管理指南[10]提出，建议心房颤动合并 PCI患者持续1～6 个月的三联抗栓治疗。相对于维生素拮抗剂，OAC可能更有优势。利伐沙班具有稳定的药代动力学特性，强效抗凝，起效快、代谢迅速，无需监测凝血功能等特点，是一种比较理想的OAC。国外有心房颤动患者并PCI术后相关的一项随机对照试验，结果表明利伐沙班较华法林疗效相当且可显著减少出血事件[25]。

PIONEER AF-PCI试验[26]入选2124例非瓣膜性房颤患者并接受PCI支架植入，研究结论表明两组不同剂量的利伐沙班的临床出血率均显著低于接受标准治疗组，而三组在心血管死亡、心肌梗死或卒中事件发生率方面无明显差异。而次年作为PIONEER研究的子研究[27]，入选人群为行冠脉支架手术的房颤患者，通过比较两种不同剂量的利伐沙班对其再入院率和全因死亡率的影响，发现与常规剂量的华法林加双联抗血小板治疗(DAPT)相比，两种不同剂量的利伐沙班联合DAPT均可显著降低全因死亡率和不良事件发生所致的再入院率。国内一项随机双盲对照研究[28]，入选120例心房颤动合并ACS行PCI的患者，随机分为利伐沙班组及华法林组，提示两组均无外周血管血栓栓塞事件及支架内血栓事件，不良事件发生率比较无统计学意义(P>0,05)，临床疗效相当，但利伐沙班组出血发生率低、住院事件短(P<0.05)。

4 利伐沙班与急性肺栓塞

对于循环稳定的急性非大面积肺栓塞患者，最重要的环节是抗凝治疗，目前临床最常见的方案仍是低分子肝素序贯华法联合治疗。但因华法林的诸多注意事项及不良反应，限制了临床进一步推广。新型口服抗凝药物利伐沙班的出现为肺栓塞的治疗提供了新的思路，并且诸多国内外相关实验也证实了其有效性及安全性。

2014年欧洲心脏病学会首次全面推荐了利伐沙班等新型口服抗凝药物在急性肺栓塞中的应用[29]。而后有文献表明[30]，与肝素联合华法林比较，利伐沙班抗凝治疗肺栓塞的出血反应减少，且两组差异具有统计学意义(P<0.05)。在国内，张春来等研究结果显示，利伐沙班组的治疗效果明显优于低分子肝素钙组，治疗后血流动力学治疗与血气分析指标(RR、HR、PaO2及PaCO2)均较对照组明显改善(P<0.05)[31]。解彦斌通过对利伐沙班与华法林对肺栓塞的治疗进行了研究，表明了两组的总有效率差异无明显统计学意义(83%与84%，P>0.05)[32]。并且其出血风险发生率明显少于华法林组。黄慧等入选了60例急性非大面积肺栓塞患者，根据给药不同分为利伐沙班组和华法林组，结果显示应用利伐沙班能明显改善患者的临床症状、体征和各项检验、检查指标，两组疗效相当，差异无统计学意义(P>0.05)，但出血等不良反应发生率低于华法林组，差异具有统计学意义[33]。上述试验也表明了利伐沙班在治疗肺栓塞中，与华法林等相比较，其更加安全、有效、方便。

5 其他

在治疗左室心尖部血栓方面，与华法林比较，利伐沙班疗效相当，但起效更快，不增加出血风险[34]。另有研究指出高龄非瓣膜性房颤患者使用利伐沙班抗凝治疗不但可以预防血栓栓塞发生，还可以改善轻度认知功能障碍患者的认知功能[35]。

综上所述，利伐沙班在心房颤动、急性冠脉综合征及肺栓塞等治疗中越来越受到重视，并且其安全性及有效性也得到了国内外大量研究的证实。与传统的抗凝剂华法林及肝素相比，利伐沙班使用方便，患者的依从性大大提高。但是利伐沙班作为一种新型口服抗凝药，仍存在着出血风险，价格较高，更重要的是缺乏特异性拮抗剂及大出血事件的应对处理流程，有待在未来的研究及研发中找到答案。