过敏性紫癜性肾炎的治疗进展

闫星域，夏运风

(重庆医科大学附属第一医院肾脏内科，重庆400016)

过敏性紫癜性肾炎(henoch-schönlein purpura nephritis，HSPN)是临床常见的继发性肾脏疾病，主要病理改变为坏死性小血管炎，可累及皮肤、胃肠道、关节及肾脏等系统/器官[1]。以严重肾炎为表现的HSPN最终常进展至终末期肾病[2]。临床上针对不同类型的HSPN患者应采用个体化的治疗策略。目前主要根据中华医学会儿科学分会肾脏学组指南，按照病理分级或临床分型制订治疗方案[3]。按HSPN的临床主要表现分为血尿型、蛋白尿型、血尿和蛋白尿型、急性肾炎型、肾病综合征型、急进性肾炎型和慢性肾炎型。病理分级标准为：Ⅰ级，肾小球轻微异常；Ⅱ级，单纯系膜增生；Ⅲ级，系膜增生伴少数肾小球新月体形成和(或)节段性病变；Ⅳ级：病变同Ⅲ级，50%～75%的肾小球伴有肾小球新月体形成和(或)节段性病变；V级：病变同Ⅲ级，肾小球多数病变；Ⅵ级：膜增生性肾小球肾炎[3]。对病理分级Ⅱa级或孤立性微蛋白尿或合并尿隐血(+)的患儿常规使用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting anzyme inhibitior，ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 (angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)，可减少蛋白尿，改善血尿、高血压及水肿情况[4]，也能通过抑制肾素-血管紧张素系统降低肾小球滤过膜的通透性，保护肾脏功能[5]。对于病理分级Ⅱb、Ⅲa级或非肾病水平蛋白尿且治疗效果差、持续存在蛋白尿的患儿，可使用糖皮质激素治疗半年[3]。激素具有强大的抗炎作用，因此是目前HSPN治疗的一线基础用药。对于病理分级Ⅲb、Ⅳ级或肾病水平蛋白尿、肾病综合征、急性肾炎综合征的患儿，倾向于激素联合其他药物的综合疗法[3]。现就近年来HSPN的治疗进展予以综述。

1 免疫抑制剂药物

免疫抑制剂联合激素治疗较单纯使用激素对HSPN的疗效和安全性均更具优势，可显著减少蛋白尿，升高血清白蛋白水平，且使用相对小剂量的、针对不同免疫靶点的多种药物较单一用药更有效，可最大限度地减少不良反应发生[6]。

1.1环磷酰胺(cytoxan，CTX) CTX冲击疗法是目前较成熟的治疗方法，虽然糖皮质激素可以有效缓解腹痛、关节痛、水肿等症状，但在缩短疾病的病程、减少肾炎复发及进展等方面效果欠佳，因此建议在应用甲泼尼龙治疗的基础上加用CTX。Kawasaki等[7]将37例诊断为病理分级Ⅳb级以下的HSPN患者分为观察组和对照组，对照组使用甲泼尼龙和尿激酶冲击治疗，观察组额外加用CTX，观察6个月后两组患者临床表现和实验室数据间的差异，结果发现，观察组平均尿蛋白水平显著降低；对患儿进行的重复肾活检结果发现，与对照组相比，观察组的肾脏病理改变显著改善，且所有患儿均无持续性肾病症状，证明CTX冲击的综合疗法对重度HSPN有效，且可在一定程度上减轻肾脏病理变化。然而，一项针对260例成人HSPN患者的多中心回顾性研究，比较了单纯激素治疗(122例)和激素联合CTX治疗(35例)后6个月、12个月的疗效差异，结果发现，患者肾小球滤过率、尿蛋白等指标均无显著差异，因此对CTX的确切疗效提出了质疑[8]。一项来自国内的随机对照研究将58例HSPN患者分为对照组和观察组，对照组按 1.6 mg/(kg·d)使用甲泼尼龙静脉滴注，观察组在此基础上予以CTX 9 mg/kg静脉滴注，每间隔15天用药1次，持续6次后改为每6个月用药1次，10次为1个疗程，随访结果表明，观察组治疗的总有效率显著高于对照组[9]，提示大剂量CTX冲击治疗对HSPN的疗效确切。另一方面，长期使用糖皮质激素可能诱发或加重感染，并可出现骨质疏松等激素不良反应，加用CTX可总体降低不良反应发生率，而CTX主要不良反应为出血性膀胱炎、骨髓抑制等，治疗中应严格把握泼尼龙的维持剂量，CTX的累积用药剂量应控制在300 mg/kg以下[10]。

1.2霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF) MMF可以抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶代谢的经典途径，进而抑制B细胞和T细胞增殖，因此可抑制免疫及免疫介导的炎症反应。由于MMF对嘌呤代谢的补救途径无作用，故MMF对肝和骨髓功能无影响，不良反应相对较小。Ren等[11]将53例经肾穿刺活检诊断为HSPN且有大量蛋白尿(>2.0 g/24 h)的患者，随机分为MMF联合小剂量激素组和大剂量激素对照组，随访6个月后，两组患者的蛋白尿均显著减少，缓解率差异无统计学意义(P=0.101)，长期随访28个月后结果同上；另外，观察组不良反应发生率显著低于对照组(P=0.031)，其中对照组有4例患者复发，观察组无复发患者。由此可见，MMF用于HSPN患者可显著减少蛋白尿，且治疗后的缓解率与激素相当，不良反应较少，使用后不易复发。同样，另一项回顾性研究将95例至少使用ACEI或ARB治疗3个月后仍有中度蛋白尿(1.0～3.5 g/24 h)的HSPN患者随机分为MMF联合激素组、单纯激素组和对照组3组，MMF联合激素组和单纯激素组患者继续按原剂量服用ACEI或ARB，对照组患者也继续服用ACEI或ARB，但剂量增加(1.73±0.58)倍，随访发现，MMF联合激素组(33例)、单纯激素组(31例)和对照组(31例)的缓解率在6个月时分别为72.7%、71.0%和48.4%，随访结束时缓解率分别为72.7%、64.5%和45.2%，表明MMF联合激素治疗与单用激素治疗的短期疗效相当，且MMF联合激素组不良反应发生率较低，可见MMF联合激素治疗对于病理分级Ⅳ级以下的中度蛋白尿患者有较好的短期效果，且不良反应发生更少[12]。一项随机对照研究将61例病理分型Ⅳ级以下的患者分为两组，观察组给予MMF联合小剂量泼尼松治疗，对照组使用最大剂量泼尼松治疗，随访6个月，结果显示，观察组的短期有效缓解率为63.4%(26/41)，对照组为35.0%(7/20)，提示MMF联合小剂量激素短期效果更好；随访至少12个月(平均23个月)后，观察组的长期有效缓解率为68.3%(28/41)，对照组为60%(12/20)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，表明联合MMF可减少激素使用的剂量并减少不良反应，提高患者的缓解率，尤其是短期效果显著[13]。MMF可用于儿童、老人或因糖尿病无法耐受激素不良反应的患者，对激素依赖的患者也可以考虑使用[14]。

1.3环孢素A(cyclosporin A，CsA) CsA可抑制血清免疫球蛋白A的形成，从而减少相应免疫复合物的产生。难治性HSPN是CsA治疗的适应证。陈英等[15]给予35例HSPN患儿口服CsA联合激素治疗，并对比治疗前后血常规、尿常规、24 h尿蛋白定量、血浆白蛋白、血总胆固醇、尿沉渣红细胞计数以及血肌酐等指标，结果发现，治疗1个月后各项临床生化指标均显著改善，完全缓解22例(62.86%)，缓解12例(34.28%)，总有效率为97.14%，提示CsA联合激素可有效治疗儿童HSPN，同时可减少蛋白尿并缩短病程，但应注意CsA的有效剂量及安全剂量范围，其血中浓度以100～200 ng/mL为宜。刘华杰和黄文彦[16]研究显示，CsA联合激素治疗难治性肾病有较好的疗效，使用CsA可缩短蛋白尿缓解时间。Koskela等[17]报道了62例临床诊断为HSPN的患者，其中20例使用CsA治疗，另42例使用甲泼尼龙冲击治疗，平均随访时间为10.8年，结果发现，两组治疗的长期效果均较好，其中1例患者出现终末期肾病，1例患者出现肾功能降低[肾小球滤过率<60 mL/(min·1.73 m2)]，均为采用甲泼尼龙冲击治疗的患者；6例患者(5例激素治疗、1例CsA治疗)肾小球滤过率为60～89 mL/(min·1.73 m2)；18例患者(13例激素治疗、5例CsA治疗)出现蛋白尿和(或)血尿，提示CsA对部分免疫抑制剂治疗无效或抵抗的HSPN患者仍可能具有良好的疗效，且不增加不良反应的发生率。作为一种肾毒性药物，CsA在临床上的不良反应主要为消化道症状和毛发增多，而不良反应的发生主要与用药时间和剂量有关，因此在使用CsA时需要定期监测血药浓度和肾功能[18]。

1.4其他免疫抑制剂

1.4.1硫唑嘌呤(azathioprine，AZA) AZA可通过调节T、B细胞的免疫功能治疗多种自身免疫性疾病。Schinzel等[19]在一项回顾性研究中评估了178例HSPN患者，大部分患者在未静脉注射糖皮质激素或免疫抑制剂的情况下获得了良好的效果，尽管其中超过半数的患者使用口服糖皮质激素治疗后出现了严重的皮肤或肠道症状，但13例使用AZA治疗的患者6个月后蛋白尿、肾小球滤过率均显著改善，表明AZA治疗HSPN的短期疗效较好。有报道指出，AZA 2 mg/(kg·d)+糖皮质激素1 mg/(kg·d)治疗，可有效控制HSPN的长期症状，同时允许更早停用糖皮质激素，且无严重不良反应[20]。但该研究的样本量较小，且患者症状较轻，因此AZA的确切疗效还有待大样本的前瞻性研究进一步证实。

1.4.2咪唑立宾 咪唑立宾同样可以抑制T、B淋巴细胞的增殖并减少免疫反应，也可直接减少蛋白尿。有报道指出，咪唑立宾对于重症HSPN有较好的效果，对于临床表现为中度蛋白尿的HSPN患者，咪唑立宾的疗效与泼尼龙联合MMF相当[21]，且治疗方案更加简单经济、不良反应少，但确切疗效还有待更大样本的多中心随机对照研究进一步证实。

1.4.3来氟米特 来氟米特作为一种相对较新的免疫抑制剂，价格相对较低。临床研究表明，来氟米特对继发性肾病有良好的疗效，可以改善合并大量蛋白尿的成人HSPN患者肾脏的预后[22]。来氟米特的常用剂量为50 mg/d，每日1次，连用3 d后改为20 mg/d，维持6个月[23]。他克莫司[24]和雷公藤多苷[25]也可能是治疗HSPN的有效药物，但目前还缺少可靠的循证医学证据。利妥昔单抗是针对B细胞CD20抗原的单克隆抗体，目前仅有少数成年HSPN患者接受利妥昔单抗治疗后得到缓解的报道[26]。但利妥昔单抗仍可作为严重和难治性HSPN的治疗选择[27]。

2 辅助药物

因肾小球基膜电荷改变、血小板聚集、血浆胶体渗透压降低等病理改变导致HSPN患儿的血液呈高凝状态。双嘧达莫和低分子肝素可减轻患者的高黏滞血症、高凝状态，早期应用可预防肾脏损害、减少并发症、缩短病程，并预防复发，同时还可降低体内炎症因子水平，尤其在过敏性紫癜尚未损伤肾脏功能之前使用可改善预后[28]。低分子肝素还具有一定的免疫活性，可调节补体水平，拮抗免疫细胞介导的迟发性变态反应[29]。常用治疗剂量的双嘧达莫为5～10 mg，分3次口服，连续10周[30]。低分子肝素以小剂量50 μg/(kg·d)或大剂量100 μg/(kg·d)两种给药方法为主，有研究通过对比两种低分子肝素剂量治疗后患者的D-二聚体、纤维蛋白原、凝血酶原时间等各项凝血变化，发现不同剂量均可改善临床症状，而小剂量给药引起皮疹、转氨酶升高等不良反应的发生率相对较低[29]，安全性更好。

3 非药物治疗

3.1血液净化 对于反复发作或重症HSPN患者，有条件时可通过血浆置换、血液灌流、免疫吸附等血液净化技术改善病情，其发挥作用的速度较药物治疗更快，可早期迅速缓解症状，对于病情反复、药物治疗无效的难治性HSPN患者可作为补充选择[31]。刘娜等[32]对比了双重血浆置换联合甲泼尼龙冲击治疗+CTX与甲泼尼龙冲击治疗+CTX治疗HSPN的效果，结果发现，使用血浆置换技术可显著缩短HSPN达到临床缓解的时间，且不增加不良反应发生率。另有研究比较血液灌流联合激素与单用激素治疗HSPN的效果，结果发现，与单用激素组相比，血液灌流联合激素组急性期腹痛和关节痛的严重程度及持续时间均显著改善，这种效果可以通过消除血液中的免疫介质实现[33]。故血液净化治疗可降低循环中免疫复合物和致病抗原，但不能完全替代药物，临床仍需要激素、免疫抑制剂治疗，以减少HSPN病理免疫反应的持续发生。

3.2扁桃体切除 感染亦是引起HSPN的诱因之一。扁桃体作为淋巴器官会产生异常免疫复合物，反复发作的扁桃体炎可加速免疫球蛋白A介导的免疫复合物沉积，切除扁桃体可减轻蛋白尿、血尿，维持稳定的肾功能，有益于肾脏的长期存活。目前部分学者对手术持谨慎态度，临床需掌握严格的适应证，对于扁桃体反复发炎的患者在常规治疗后，如仍有蛋白尿、血尿者可考虑切除扁桃体，一般在局部炎症控制后2～5周进行手术[34]。有病例报道，1例活动性复发HSPN患者接受了连续3 d类固醇脉冲治疗和扁桃体切除术，6个月后，患者蛋白尿逐渐减少，且复查肾活检病理表现显著减轻[35]。扁桃体切除有利于肾脏损伤的恢复，而且可以减少复发[36]。但已发表的文献多以病例报道为主，缺少大样本随机对照试验，因此扁桃体切除的确切疗效目前尚无定论[37]。

4 小 结

目前HSPN的治疗主要取决于组织学和临床的严重程度。当HSPN患儿的临床分级与肾脏病理分级严重程度不一致时，病理分级可更准确地反映病变程度及预后。一项针对中国成年患者的队列研究表明，将患者的蛋白尿降低至<0.4 g/d，同时控制高血压，可使肾脏预后更好[38]。轻、中度HSPN患者可考虑ACEI和(或)ARB治疗。而病理分级V级、Ⅵ级或急进性肾炎的患儿临床表现严重、病程进展快，治疗通常采用三联或四联疗法，应接受糖皮质激素、免疫抑制剂、华法林和双嘧达莫的联合治疗[39]。目前，有关HSPN治疗的循证医学证据还比较少，鉴于HSPN的发病率相对较低，更多大样本、多中心的前瞻性研究尚待继续开展。