放射治疗诱导免疫效应的研究进展

李德来

天津中医药大学附属北辰中医医院 (天津 300400)

免疫效应主要分为体液免疫和细胞免疫两种。体液免疫是抗体介导的免疫效应，其中的抗体可单独作用于寄生虫，使其丧失侵入细胞的能力；细胞免疫是淋巴细胞和巨噬细胞或者其他炎性细胞介导的免疫效应。二者既相互区别，又相互配合，共同发挥免疫效应。放射治疗是一种利用放射线治疗肿瘤的局部治疗方法，放射治疗诱导所诱发的免疫效应可及时缓解患者的疾病症状，对于肿瘤患者具有重要意义。

1 肿瘤微环境与免疫功能

免疫系统可识别并消除早期恶性肿瘤，因此，免疫功能受损的患者肿瘤发生风险可能性更大。肿瘤患者的免疫系统功能丧失风险较大，这与其遗传过程中产生相关变化有关，复合体Ⅰ类抗原功能受组织相容性的影响而丧失，导致免疫系统功能随之丧失。此外，疏水性是肿瘤的一大特性，这一特性会抑制损伤相关分子模型的正常表达，若存在异常细胞，会导致先天免疫系统必需分子得以启动。骨髓中的红细胞、白细胞在高迁移率组合蛋白Ⅰ刺激下不断减少，导致肿瘤抑制因子水平下降，此时机体微环境非常适宜肿瘤生长。在适宜环境下，肿瘤因子会不断扩张自身实力，进而侵蚀免疫系统，使机体免疫功能彻底瘫痪。

肿瘤微环境免疫抑制成分包括血管内皮生长因子、前列腺素、白细胞介素等可溶性因子。有学者发现，免疫检查点蛋白具有防止免疫系统被过度刺激而活化的作用，其中细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)、程序性死亡分子1(programmed death-1，PD-1)属于重要的免疫检查点抑制分子，是免疫球蛋白基因超家族的重要成员，对肿瘤内诱导、维持免疫抑制状态具有重要作用[1]。CTLA-4可促使T细胞抗原4充分表达，进而对CD8+活性进行抑制，阻止T细胞正常分裂。PD-1为表达程序性死亡受体，主要在肿瘤浸润的淋巴细胞、单核细胞上进行表达，与各自配体，即PDL-1、PDL-2进行组合，对T淋巴细胞功能具有负向调节作用；然而，当PDL-1与PDL-2进行相互作用时，可能会对T淋巴细胞发育、功能具有一定调控作用。此外，肿瘤组织中仍存在许多特异性、非特异性细胞效应物，目前已确定髓源性抑制性细胞、调节性T淋巴细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、间充质干细胞、自然杀伤T细胞等均可抑制抗肿瘤免疫，促进肿瘤生长。持续激活的促炎反应对于细胞向肿瘤转化、促进肿瘤进展具有一定促进作用。在炎性环境下，肿瘤生长发育加快，同时对机体免疫系统造成不可逆转的损害。

2 不同放射治疗方案对免疫功能的影响

放射治疗主要借助于电离对肿瘤产生辐射，主要通过总照射剂量、剂量分割改变肿瘤较为复杂的微环境结构，从而有效提升治疗效果。随着临床经验的不断丰富，发现低分割、单次大剂量放射治疗对于抗肿瘤免疫反应具有显著的作用[2]。究其原因：在放射治疗条件下，诱导肿瘤细胞向正常体细胞凋亡在一定程度上能刺激瘫痪的免疫系统；另外，Fas通路在受到大剂量照射后，其活性明显增加，进而有效增加抗体细胞对肿瘤的杀伤力。常见的放射治疗方案主要有以下几种。

2.1 常规分割放射治疗

常规放射治疗方案形成于20世纪30年代，基本内容包括每次1.8～2.0 Gy，每天1次，每周5次，总剂量为60～70 Gy，在6～7周内完成。有研究表明，每次对肿瘤患者进行2 Gy分次照射，会在一定程度上抑制其免疫功能[3]。常规方案对肿瘤的杀伤力固然大，但对正常组织不具有识别性，导致正常组织也被损伤，这会导致免疫功能障碍甚至发生继发性肿瘤。因此，常规分割放射治疗照射方案的临床效果欠佳，在改善患者症状的同时会损害正常组织。

2.2 体外单次大剂量放射治疗

无论是低分割照射方案，还是大剂量单次照射，免疫抑制微环境均能得到改善，进而对机体免疫系统产生正常刺激。但区别为：低分割照射免疫反应发生时间为照射后狭窄的时间窗内，而高剂量照射可持续刺激肿瘤中T淋巴细胞免疫介导免疫反应。相关研究选择小白鼠后腿，使用CT26结肠癌细胞与BALB/c对其进行皮下接种，在第21天时，对其进行照射，单次30 Gy，结果发现小鼠皮下肿瘤状况完全消退，连续监测100 d及以上未复发。在100 d后存活且肿瘤消退的小鼠中，分别提取T淋巴细胞，并与骨髓抑制细胞结合，混合均匀后注射到同种肿瘤携带体中，持续1周后给予小鼠全身放射治疗，小鼠在100 d后仍健康生长[4]。CD8+T淋巴细胞功能逐步复苏的原因在于：CD40L、IFN-γ对细胞有一定的正向刺激作用，T细胞免疫功能逐步被激活，肿瘤生长因子活动被抑制，从而促使机体恢复健康。

2.3 体外低分割照射的免疫效应

相关报道针对早期乳腺癌患者给予保乳手术及放射治疗，发现低分割组的治疗时间较短，且放射治疗效果优于常规分割组，同时低分割组能有效改善患者的生活状况，减少不良反应[5]。在此基础上，有学者提出放射治疗结合免疫治疗，根据患者的不同情况予以不同的分割方案，选用黑色素瘤小鼠模型进行实验，结果显示在应用放射治疗联合T淋巴细胞治疗时，与常规分割放射治疗相比，单次大剂量放射治疗效果更显著[6]。肿瘤微环境、肿瘤高表达在低分割照射下呈低表达并转变为正常微环境，与之相反的是，黏附分子、释放抗原等免疫原性分子在低分割照射下，其水平会明显上升，其直接结果为T细胞对肿瘤毒性细胞的识别能力及敏感性增强。机体免疫系统逐步恢复至正常状态，免疫系统对炎性因子、危险信号的捕捉能力增加，免疫水平随之上升。但有研究表明，免疫治疗、低分割放射治疗相结合对全身抗肿瘤效应具有增强作用，对于治疗实体肿瘤具有一定临床疗效[7]。

2.4 低剂量照射免疫效应

流行病学调查结果显示，肿瘤在长期低剂量放射治疗下，其生长、转移等增殖分化能力会受到抑制。这是由于免疫抑制物被大面积清除，有效刺激DNA损伤修复，减轻炎性反应发生率，进而出现选择性细胞凋亡、异常细胞衰老等现象[8]。在接种S180肉瘤细胞6 h前，给予雄性小鼠X线照射，剂量0.075 Gy，可显著降低成瘤率，并可增加细胞毒性T淋巴细胞表达水平，从而使血管内皮生长因子在肿瘤组织中的表达有所下调[9-10]。此外，与单独进行局部RT相比，低剂量照射的肿瘤显著减小，说明低剂量照射可抑制肿瘤的扩散和转移[11]。

3 小结

免疫系统对于微生物控制肿瘤生长与发展具有非常重要的临床意义。放射治疗所诱发的免疫反应对治疗肿瘤患者具有显著的作用[11]。因此，探讨放射治疗的最佳剂量、最佳分割模式，从而使肿瘤组织内免疫刺激效应、抑制效应处于平衡状态，对临床有效治疗肿瘤患者起着非常重要的作用。不同放射治疗类型具有不同的治疗效果，临床应根据患者不同情况采取对应的放射治疗诱导方式。不同来源肿瘤的具体放射治疗方案联合免疫治疗的最佳时间仍是目前的研究重点。