系统性红斑狼疮患者合并感染的临床研究进展

孙秀梅

天津市滨海新区塘沽大华医院检验科 (天津 300455)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)属于以自身免疫为介导的结缔组织疾病，有弥漫性特点，突出表现为免疫性炎症；特征为血清中存在以抗核抗体为主的不同自身抗体，同时会累及多个身体系统[1]。目前，医学界仍没有完全明确SLE的病因，但认同感染、环境、遗传是疾病发生的重要危险因素。研究发现，在SLE的出现、进展中，感染均存在重要影响，感染甚至会促进SLE病情进展，提升患者死亡风险[2]。本研究主要总结分析SLE合并感染的具体感染病原体、易感因素、诊断等内容。

1 感染病原体

1.1 结核

合并结核感染的SLE患者早期没有明显症状。免疫抑制剂以及激素的使用能够对炎症反应程度以及细胞免疫情况产生抑制，使结核病的症状体征被遮挡。患者主要表现为出汗、乏力、发热等，所以临床容易误诊为SLE疾病活动，或者误诊为SLE患者的肺部表现[3]。伴有肺结核的SLE具体有粟粒型肺结核、浸润性肺结核，存在广泛的肺部病灶，主要是由患者免疫力减弱导致。

1.2 细菌

细菌感染是SLE最常出现的感染类型，在合并感染的SLE患者中所占比例为60%左右。革兰阳性菌中以链球菌、金黄色葡萄球菌为主，而革兰阴性菌中主要为铜绿假单胞菌、克雷伯菌、大肠埃希菌，这些菌群甚至导致败血症或者菌血症，直接威胁患者生命安全。研究显示，病情活动、24 h尿蛋白定量、激素使用、补体水平、免疫抑制剂使用等是影响SLE患者伴发细菌感染的独立因素[4]。

1.3 EB病毒

EB病毒感染可能诱发SLE，也可能使原有SLE病情变化更大，病情严重程度更高。研究证实，SLE合并EB病毒感染的致病机制是EB病毒激活T细胞免疫清除功能障碍、B淋巴细胞异常活化[5]。研究发现，相较于健康人，合并EB病毒感染的SLE患者的B细胞水平升高10倍左右[6]。如果是儿童时期第一次出现EB病毒感染，则基本不会有明显症状，而如果在青春期第一次感染，则有一半左右患者会出现传染性单核细胞增生症，此时身体中1/5左右的B细胞会受到累及。小儿SLE患者基本会出现EB病毒感染，另有研究发现，传染性单核细胞增多症会表现出接近于SLE的症状。

2 易感因素

2.1 低淋巴细胞血症

研究发现，SLE患者感染发生的独立危险因素之一为血淋巴细胞计数绝对值不超过1.0×109/L[7]。也有研究显示，如果CD4+T淋巴细胞计数不及0.2×109/L，则机会致病菌如结核分枝杆菌、卡氏肺孢子菌的感染风险会明显增加[8]。不少研究均认为应将SLE患者任意时间出现的血淋巴细胞计数不及0.75×109/L、CD4+T淋巴细胞计数不及0.2×109/L视作预防性治疗卡氏肺囊虫肺炎患者的独立指标。

2.2 低补体血症

慢性低补体血症除了会引起免疫调节功能障碍，引发局部功能异常外，还会使脾脏清除病原体的能力衰减。研究发现，低补体血症也是SLE患者发生感染的危险因素之一[9]。其针对血清总补体水平不及正常水平的患者，应密切监测特别是激素使用剂量超过20 mg/d，或者存在环磷酰胺联合使用情况的患者是否发生感染的可能性[10]。

2.3 疾病活动、激素与免疫抑制剂治疗

研究发现，SLE伴发感染的危险独立因素之一为持续超过1个月泼尼松每天的使用量超过20 mg，同时有环磷酰胺应用情况[11]。不少研究都发现，SLE活动会明显增加感染的发生风险，但一项多因素分析并没有得出这一观点，考虑是由于多因素分析研究中纳入的患者因为疾病活动增加了免疫抑制剂、激素的使用剂量[12]。免疫抑制剂、激素是临床治疗SLE患者的经典方法，但是对于疾病活动的控制与继发感染的防治相互矛盾，所以医师必须综合考虑，合理选择治疗方案。

3 诊断指标

3.1 C反应蛋白(C-reactive protein ，CRP)

研究显示，CRP水平在健康人、局部细菌感染患者、全身细菌感染患者、SLE活动患者中均存在明显差异，表明CRP水平上升有助于进行SLE细菌感染、SLE活动的准确鉴别[13]。但另有研究发现，对于伴有浆膜炎的患者或者伴有真菌感染的患者，CRP水平也会明显上升，所以对于SLE细菌感染的诊断中选择CRP指标缺乏足够的特异度[14]。

3.2 降钙素原(procalcitonin，PCT)

通过大量的研究，当前PCT已经成为细菌感染性脓毒症诊断、监测治疗情况、评估预后的重要指标，但是，在自身免疫性疾病伴发感染的诊断与预后评估中，进行PCT水平的测定是否有应用价值还没有统一结论。研究认为SLE患者感染发生的具体程度与PCT水平有紧密联系，表现为革兰阴性菌感染状态下PCT水平较革兰阳性菌感染下明显更高，PCT水平不断上升表明持续存在炎症反应，通过抗菌药物的使用能够有效控制感染，减低PCT水平[15]。但是研究也发现，如果SLE患者伴发革兰阳性菌感染，则病情的具体程度和PCT水平均不存在相关性[16]。

4 SLE感染发生的机制

细菌胞嘧啶磷酸鸟苷(CpG)-DNA与SLE细菌DNA中存在一未甲基化CpG基序，在SLE的出现和进展中，CpG-DNA发挥的作用非常重要，具体有以下几个方面：(1) CpG-DNA能够对细胞多克隆增殖活化形成直接的刺激、诱导，刺激免疫球蛋白M(IgM)、白细胞介素10(IL-10)的分泌，并且能够对线粒体膜破裂形成阻碍，使B细胞凋亡减少，引起生成自身抗体、病理性自身反应性细胞。(2)CpG-DNA能够对单核细胞生成IL-12形成诱导，促进干扰素IFN-γ的分泌，上述细胞因子紧密联系狼疮活动、单核细胞增殖、SLE的器官功能损害[17]。SLE患者血清中游离DNA与抗DNA免疫复合物水平升高，这些游离DNA与免疫复合物存在低甲基化CpG结构[18]。SLE患者血清中DNA自身抗体对细菌DNA有抗体特异性，能够与细菌、哺乳动物DNA生成交叉反应[19]。动物实验显示，针对细菌DNA的免疫反应能够对B细胞增殖产生异常的抗DNA自身抗体形成刺激，这些抗DNA自身抗体能够与哺乳动物DNA发生交叉反应，将自身耐受打破[20]。

SLE患者这一群体复杂性较高，当前仍没有明显病理、生理方面的因素，患者的个体性都会引发炎症反应，而通过炎症反应的抑制又会导致免疫抑制，升高感染风险。本研究主要涵盖SLE合并感染相关的病原体、易感因素、诊断几项内容，关于SLE合并感染发病机制的研究还不够全面，今后应重点研究以下方面：细菌DNA是怎样引起T细胞活化过度，同时生成针对自身抗原的T细胞，将免疫耐受打破，引起自身免疫病；SLE怎样对细菌DNA诱导生成的细胞因子发挥作用。对于SLE患者，做好感染的早期预防非常关键，对于先天性免疫缺陷患者，通过基因治疗能够有效控制感染，但相关的研究不多，有待于进一步研究。