手足口病的流行病学及病原学特征研究进展

郭艳立

天津市宁河区中医医院检验科 (天津 301500)

手足口病(hand foot and mouth disease，HFMD)于1948年首次被发现并描述，被认为是一种轻度的病毒感染，具有典型的临床表现和自限性，无其他并发症，因此，研究学者并未特别关注该病。近年来，有证据表明，HFMD的临床特征、流行病学和病原学特征与最初的认识完全不同，在西太平洋地区报道过几起涉及数百万儿童的HFMD暴发，大量病例可能有不典型的临床表现。某些能够导致严重疾病的肠道病毒(enterovirus，EV)可能是HFMD的病原体[1]。

HFMD不局限于某一特定地区，儿童，尤其是年龄<7岁的儿童感染率往往高于成年人，通常在夏季和初秋发病，托儿所、夏令营或家庭内部易出现暴发。HFMD的发病率无性别差异，但较早的流行病学数据表明，男性感染率略高。大多数柯萨奇病毒(coxsackievirus，CV)感染者是10岁以下的儿童，由于病毒可在粪便中存在数周，因此，家庭成员和密切接触者也有患HFMD的危险。本综述旨在通过复习最新的HFMD相关文献，讨论该病的流行病学和病原学特征。

1 HFMD的流行病学特征

1.1 亚太地区流行病学特征

HFMD的流行病学仅在疾病流行的地区或国家及出现大量严重病例的地区受到关注，西太平洋地区所属的大多数国家已经启动专门的疾病监测系统[2]。在某些情况下，当局官方通报该病的发病情况已成为强制性要求，如我国自2008年以来，HFMD一直被归类为法定报告传染性疾病，并且在持续监测该传染病病原体的特征。

根据HFMD监测系统，2009—2014年该病发病率在中国大陆分别为86.59/10万、132.35/10万、120.21/10万、160.17/10万、134.37/10万、203.16/10万，病死率分别为30.55/10万、51.00/10万、31.42/10万、21.64/10万、13.78/10万、18.03/10万。研究发现，5岁以下的男性儿童HFMD发病率是女性的1.6倍[3]。

虽然气候与HFMD发病的关系尚不明确，但温带地区冬季时人群之间社会接触减少可能是导致HFMD发病率较低的原因之一，相反，在冬季时由于人群之间的接触增多会导致流感等散发性传染病的传播[4]。HFMD季节性发病可能与社会和环境因素有关，但学校、社区传播在疾病发生中的相对重要性尚不明确，有证据支持这两个方面的相关性，因为在HFMD传播的高发地区，一些国家通过采取关闭学校来控制疫情；但是，亚洲学校的环境可能存在很大的不同，用关闭学校的手段预防大规模HFMD暴发的有效性仍有待明确，因为当学生在假期时无法强制隔离其与社会的接触。此外，无症状的传染性HFMD患者占比较大，所以，关闭学校对于在大部分学生可能被感染前是可行的；但是，EV-A71可在感染后长达54 d的粪便样本中发现，因此，在学校关闭、消毒和重新开学后仍可能会有病毒持续存在。

1.2 欧美地区流行病学特征

在欧洲和美国，医疗保健体系并未持续地进行HFMD发病率的监测。部分欧美国家主要通过依赖实验室志愿参与的被动体系来监测EV感染，同时收集住院治疗的严重病例的信息资料[5]，这些监测系统旨在监测EV的传播以及病毒株与严重病例之间的关联性，而不是监测不同EV引起相关疾病的发病率。仅监测以大量严重病例为特征的HFMD疫情，报告的病例数很大程度上受到疫情期间医师意识的提高和患者对检测需求增加的影响。在疫情监测方面，法国采用了一种较为灵敏的方法，2010年，法国实施哨点监测系统，由儿科医师在门诊医疗中运行，该系统能够有效监测HFMD的暴发及相关的EV血清型，该系统最初仅限于较小的地理区域，但目前已逐步扩大覆盖整个国家[6]。然而，即使是最有效的监测方法也不能评估HFMD的真实流行病学特征，由于大量的HFMD病例临床表现并不典型且得不到正确的诊断，因此常会出现漏报的情况。

2 HFMD的病原学特征

HFMD是一种由小RNA病毒科的单股正链RNA病毒成员EVs引起的疾病，根据遗传学特征分为4组(EV-A、EV-B、EV-C和EV-D)，每一组又包括几个型。在超过90%的病例中，主要引起HFMD的类型属于A类。前几年，病例主要由柯萨奇病毒(coxsackievirus，CV)-B2和CV-B5引起；然而，近年来CV-B3呈上升趋势，并在中国和邻近国家引起了几次HFMD的暴发[7]。

尽管关于HFMD的病原学研究较多，但对于EV-A71和CV-A16的许多基本问题仍然存在，这两种病毒感染在亚洲热带地区全年都有发生，但在东北亚的夏季流行，而在近赤道的亚洲国家HFMD发病相对缺乏季节性。在日本，随着夏季气温达到峰值，HFMD的发生会明显增加，表明两者存在相关性，但疾病的出现不是暂时的，其可能无法对即将发生的流行提供早期预警，这明显不同于其他人类肠道病毒(脊髓灰质炎病毒1型、甲型肝炎病毒和腺病毒)，因为这些病毒已被证实可以在寒冷的环境下存活更长时间。

2.1 EV与HFMD

多年来，EV-A71和CV-A16一直是引起全球HFMD暴发的最常见病因[8]；然而，近年来CV-A6和CV-A10已部分取代EV-A71和CV-A16成为HFMD的主要致病菌，自2010年以来，亚洲、美洲和欧洲出现了由这些新兴病毒引起的几次HFMD暴发[9]。

在HFMD暴发期间对鉴定分离的不同EV的研究表明，EV-A71病毒株经常依据VP1的序列进行基因分组，这代表了病毒颗粒的主要表位决定因素和结合特性。目前，从A～F有6个基因组，B和C又进一步细分为B0～B5和C1～C5。A基因组包含原型EV-A71，D、E和F基因组各包含1个病毒株。EV-A71的高应变力和多样性来自于其高进化速率，在VP1上大约每个位点每年约有4×10-3发生替换；导致高突变率的原因为病毒RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)缺乏校对机制，总体突变率为每复制周期每个复制的核苷酸10-3～10-5个突变。此外，由于结构和功能的限制，通常认为衣壳编码区域的重组非常罕见，但在EV-A71中重组的作用被认为是菌株和基因组多样性的来源。VP1基因分歧和EV-A71的进化力模型逐渐多样性是疫苗开发和部署重要的考虑因素。值得注意的是，衣壳区呈现低重组率，直至5’非翻译区VP4和P2结合后又呈现重组热点[10]，典型的例子是EV-A71 C2和CV-A8之间的重组，其引起B4基因型的出现，由此导致日本和其他国家HFMD的流行。在马来西亚，1998—2000年的流行是由B4和C1重组引起的；2002—2003年间是由B4、B5和C1引起的，2005-2006年间是由C1和B5引起的。在新加坡，B3、B4和B5亚基因型分别在1997—1999年、2000—2003年和2006—2008年间占主导地位。在其他亚洲国家，基因亚型C最为常见。在中国，基因亚型C4，特别是C4a变异体迄今为止检测阳性率最高[11]。在欧洲，2005年之前基因亚型C1常见，但在2007年之后其被C2取代[12]；此外，最近已经报道出现了EV-A71 C4的HFMD病例，表明这种基因亚型已从亚洲传播至欧洲地区。

2.2 CV与HFMD

CV-A16分为基因型A和B，基因型B分为B1和B2，B型再细分为B1a、B1b、B1c、B2a、B2b和B2c，B1a和B1b是中国大陆及邻近地区(台湾、日本、越南、泰国、马来西亚和澳大利亚)报道的主要基因型。

CV-A6菌株可分为基因型A～F。印度和美国分离鉴定出基因型为A、B和E，而日本和中国主要检测到基因型C和D。最近发现的基因型F，主要出现在中国[13]。然而，CV-A6变异体的遗传特征清楚地表明，最近检测到的病毒株是来自以前传播群的重组[14]。CV-A10的4种基因型(A～D)已经得到明确鉴定，并且其中每一基因型还检测到许多基因亚型。在中国，2008年以前基因型B非常常见，随后出现了基因型C，与此同时，这种基因型在西班牙和法国被发现[15]。最初，基因亚型1和2最常见，而在2012年，基因亚型3和4更为常见[16]。

然而，在几次暴发期间经常发生不同病毒基因型和亚基因型的共同播散。传播病毒菌株之间的重组或病毒基因组的自发突变可以很好地解释引起HFMD病毒分子流行病学的变化。此外，基因变异可能导致基因亚型出现不同的抗原特征，这样的病毒抗原变化可以对已患有HFMD的患者形成新的感染。

总之，HFMD可能引起严重的并发症，虽然很少引起患者死亡，但可导致患者神经系统损伤及出现后遗症。除已知的HFMD病毒外，还有数种病毒可能与疾病的发生、发展有关。感染株的分子流行病学改变可能会引起暴发性感染的致病病毒株改变。因此，临床医师应密切关注本地区HFMD的疫情通报和流行病学与病原学变化，以提高HFMD的诊疗能力。