肝硬化合并糖尿病患者发生低血糖症的临床分析

赵 娟， 惠 威， 窦爱华， 魏琳琳， 刘 梅， 董桂芳， 徐 斌

首都医科大学附属北京佑安医院 肝病内分泌科， 北京 100069

肝脏是能量代谢的中心器官，肝脏功能不全容易出现营养物质的代谢异常。既往研究[1-2]表明肝硬化患者容易出现晨起低血糖，尤其是晚期肝硬化或终末期肝病患者。Lee等[3]报道约有27%的肝硬化患者合并糖尿病，肝硬化和糖尿病密切相关[4]。临床上多种因素可能会导致低血糖发生，肝硬化合并糖尿病是发生低血糖的高危人群[5]，充分研究此类人群发生低血糖的原因，有助于临床上进行更有效地监测及预防低血糖发生，具有重要的临床意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象 以本院2017年1月-2019年6月收治的肝硬化合并糖尿病患者为研究对象，根据是否发生低血糖症分为试验组和对照组。肝硬化诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[6]，肝硬化病因不限。糖尿病诊断参考《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[7]，所有糖尿病患者均为2型糖尿病。低血糖定义为血糖≤3.9 mmol/L[8]，住院期间仅发生过1次低血糖即纳入试验组。排除标准：(1)合并肝癌；(2)合并慢性肾衰竭；(3)合并胰腺炎或胰腺肿瘤。本研究方案经由首都医科大学附属北京佑安医院伦理委员会审批(批号：京佑科伦字[2018]052号)，所有患者均签署知情同意书。

1.2 观察指标 对入组患者进行肝肾功能、空腹血糖、糖化血红蛋白检查及Child-Pugh分级评估，分析肝硬化合并糖尿病患者发生低血糖的临床特点。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入50例肝硬化合并糖尿病患者，其中25例发生低血糖(试验组)，另25例未发生低血糖(对照组)。试验组中男21例，女4例，年龄(58.08±12.08)岁；对照组中男18例，女7例，年龄(55.44±9.89)岁。试验组肝硬化病因为乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性和其他病因的分别有12、1、8、4例，对照组分别有14、4、7和0例。两组性别、年龄及病因比较，差异均无统计学意义(χ2=1.049、t=-0.845、χ2=7.693，P值均>0.05)。

2.2 生化学指标比较 试验组空腹血糖、ChE、Alb和糖化血红蛋白均明显低于对照组(P值均<0.05)。试验组Child-Pugh分级以B级(36%)和C级(36%)为主，对照组以A级(56%)和B级(40%)为主，两组Child-Pugh分级差异有统计学意义(P=0.012)。两组ALT、AST、TBil、PLT、PT和空腹胰岛素比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。

2.3 低血糖发生时间段 试验组患者发生低血糖时血糖数值为(3.04±0.49)mmol/L。晨起空腹(5∶00-6∶00)发生低血糖者10例(40%)，白天(6∶00-18∶00)发生低血糖者9例(36%)，夜间(18∶00-次日5∶00)发生低血糖者6例(24%)。

2.4 低血糖发生原因 试验组患者发生低血糖原因包括：胰岛素过多11例(44%)，进食或热量补充不足10例(40%)，空腹无症状性低血糖4例(16%)。

3 讨论

肝硬化和糖尿病都是低血糖的危险因素，肝硬化合并糖尿病时，低血糖发生比例升高[8]。结合本研究，分析肝硬化合并糖尿病患者发生低血糖可能的原因有以下几个方面。

肝功能与低血糖相互联系也相互影响，肝功能与肝糖原储备能力相关，肝硬化处于失代偿期，肝功能越差，发生低血糖风险越高，同时低血糖也提示肝硬化患者预后不良[1-2]。本研究中低血糖大部分发生在晨起空腹及白天，而空腹血糖主要来自肝糖原的分解，空腹血糖的水平间接反映肝功能状态。本研究发生低血糖的患者大部分为肝功能Child-Pugh分级为B或C级，与未发生低血糖的肝硬化合并糖尿病患者相比，肝功能更差，与既往的研究[1]相符。若肝硬化患者曾出现过空腹无症状性低血糖，提示肝功能储备差，血糖更容易出现波动不易控制。因此，肝硬化合并糖尿病患者需注意同时兼顾肝硬化基础疾病的治疗及血糖的管理。

表1 两组患者生化学指标比较

总热量供给不足是临床上出现低血糖的重要因素[9]。糖尿病在疾病初期可有多饮多食等症状，但合并肝硬化时，更突出的表现是食欲差，主要由门静脉高压所致胃肠道淤血，腹水、胸水等并发症造成。既往研究[10]显示乙型肝炎肝硬化合并糖尿病时容易出现高代谢，静息能量消耗升高，每日所需总热量增加，血糖的良好控制有利于改善肝硬化患者高代谢状态。热量低摄入、营养低补充合并机体高代谢状态可加重肝硬化合并糖尿病患者的低血糖风险。

临床上2型糖尿病出现餐前低血糖与胰岛素释放曲线高峰值后移有关[11]。 肝脏是胰岛素降解的主要器官，肝功能受损时可出现胰岛素的降解障碍，血清胰岛素浓度增加。惠威等[12]研究2型糖尿病行口服糖耐量试验检查时提示胰岛素分泌高峰延迟，高峰可延迟至2～3 h，而且胰岛素分泌曲线低平，各时间点合并肝硬化组和慢性肝炎组胰岛素水平高于单纯糖尿病组。任桂晶等[13]研究表明2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者中肝纤维化组空腹C肽水平高于非肝硬化组。肝硬化合并糖尿病容易出现糖代谢异常，本研究中试验组空腹胰岛素水平升高，但与对照组相比差异无统计学意义，可能由于例数较少相关，有待于进一步扩大研究进行验证。空腹胰岛素水平升高可使得胰岛素抵抗风险增加，在应用胰岛素治疗过程中可能出现血糖波动大，容易出现低血糖，注意提前评估此类患者的胰岛素分泌特点制订营养支持方案。

肝硬化患者容易出现食欲下降，本研究显示进食减少是肝硬化患者发生低血糖的重要因素，此时容易出现白天低血糖，需要调整胰岛素注射剂量，必要时暂停胰岛素注射，监测血糖调整胰岛素用量。肝硬化患者在合并急性消化道出血、严重肝性脑病或内镜下食管胃底静脉曲张治疗后需要禁食一段时间，此时应该加用肠外营养支持以满足患者总热量需求[14]，然而糖代谢紊乱在非危重症肠外营养患者中患病率很高(56.6%)[15]。肠外营养或使用胰岛素治疗都是糖尿病发生低血糖的危险因素[16-18]。长期肠外营养支持使胰岛分泌呈亢进状态，容易出现低血糖。胡军等[19]报道了1例全小肠、右半结肠切除术后患者全肠外营养液中加入少量胰岛素或未加胰岛素均并发低血糖，外源性胰岛素不会抑制内源性胰岛素的分泌，提示需要加强肠外营养制剂输注时血糖的监测及治疗方案的个体化调整[20]。

临床肠外营养补液治疗中，5%和10%葡萄糖液500 ml规格的液体为常用的基础配液，通常由于输液量限制需要在基础葡萄糖液体中增加高张糖，若10%葡萄糖液500 ml加入50%葡萄糖60～100 ml，葡萄糖浓度可增加至14%～17%。在本研究中，发生低血糖组有2例应用肠外营养支持，在肠外营养支持期间葡萄糖输注浓度为15%左右，胰岛素(U)∶葡萄糖(g)加入比例为固定比例1∶4，推测低血糖可能与高张糖输注及胰岛素输注过多相关。目前，关于肝硬化合并糖尿病患者肠外营养治疗期间如何加入胰岛素尚无统一推荐意见，固定比例胰岛素输注是否适合于肝硬化合并糖尿病患者肠外营养治疗尚不清楚，有待于进一步研究探讨适宜的胰岛素输注方案。此外，含葡萄糖的液体快速滴注可使血浆胰岛素快速上升，会增加低血糖风险[21-22]。因此，建议在肝硬化合并糖尿病患者需长时间补液治疗时加强对患者的宣教及血糖监测[23]，可应用输液泵进行液体输注，控制输注速度在100～150 ml/h，以减少低血糖风险。

本研究分析了肝硬化合并糖尿病患者发生低血糖的常见原因，若多次发生低血糖可能存在以上多种因素的共同作用，提示临床上需加强此类患者的血糖监测及管理，注意液体输注速度及胰岛素的使用剂量，减少低血糖事件的发生。