经颈静脉肝内门体分流术后分流道失功再通肝硬化患者预后影响因素分析

张晓丰，张 玮， 于之源， 诸葛宇征

1 南京大学医学院， 南京 210008； 2 南京大学医学院附属鼓楼医院 消化科， 南京 210008

经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)是治疗肝硬化失代偿期门静脉高压相关并发症的重要方法[1]。相比药物联合内镜下治疗，TIPS后再出血率更低[2-3]。但分流道失功仍是影响TIPS疗效的主要制约因素之一，其可致门静脉高压重新出现而导致再出血或腹水再发[4-5]。近年来随着覆膜支架的临床应用，TIPS分流道通畅率得到明显提升[6],但失功率仍较高(1年和2年分别为31.5%和44.0%)[7]。VIATORR TIPS专用支架的出现进一步提高了TIPS分流道通畅率[8]。即便如此，仍有一部分患者术后出现分流道失功，需行支架再通术。然而，分流道失功后如何进行再通，如何提高支架再通后的通畅率目前仍少有研究。本研究回顾性分析行TIPS再通治疗的肝硬化患者的临床资料，探讨影响再通术后支架通畅率及患者生存率的因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2013年1月-2019年2月南京大学医学院附属鼓楼医院收治的因肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血(esophageal gastric variceal bleeding，EGVB)行TIPS且术后因分流道失功行再通的患者临床资料。纳入标准：(1)年龄18～80岁；(2)曾因EGVB行TIPS；(3)因分流道失功行再通术。排除标准：(1)再通失败；(2)合并恶性肿瘤或其他影响生存的重大疾病；(3)资料严重缺失或随访时间少于3个月。本研究经由南京大学医学院附属鼓楼医院伦理委员会审批(批号：201711001)，所有患者及家属均签署知情同意书。

1.2 数据收集 收集患者初次TIPS和再通术中、术前及术后资料。记录支架参数、门静脉压力梯度、门静脉穿刺部位、实验室指标等。采用电话和门诊方式进行随访。患者术后1、3、6、12个月门诊随诊，以后每年至门诊复诊，复诊内容包括常规抽血化验及彩超检查(肝胆胰脾、肝脏血管流速、支架通畅情况及流速)。随访时间从TIPS 再通术开始计算，终点为患者死亡、行外科手术、肝移植。随访时间截至2019年7月。

1.3 分流道失功 分流道失功定义[9-10]为：(1)B超发现门静脉血流速度较前次增快>50%或<28 cm/s或者肝内门静脉血流方向改变，提示支架可能狭窄或者闭塞；(2)分流道失功最终确诊靠造影及压力的测定，如果术中发现分流道狭窄≥50%，完全闭塞，门静脉压力梯度高于12 mm Hg，或门静脉压力梯度较前次TIPS后升高>25%(TIPS术后门静脉压力梯度>12 mm Hg时)。

1.4 再通方式 穿刺右侧颈静脉后，常规将RUPS-100 导管鞘送入下腔静脉或肝静脉，并靠近支架上端开口，调整导向杆方向，反复尝试使导丝通过狭窄或闭塞段置于肠系膜上静脉或脾静脉，造影和测压明确诊断。然后球囊缓慢扩张闭塞或狭窄处，或用取栓球清理支架内部，后再次造影测压。部分患者术中造影发现支架未完全闭塞，经球囊扩张或取栓球清理后，再次造影血流可恢复通畅，不符合失功标准，则不再置入新的支架，如仍达到失功标准则置入支架。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入69例患者，其中男45例，女24例，平均年龄(54.2±11.3)岁。28例(40.6%)因发生消化道出血发现失功，7例(10.1%)因出现腹水发现失功，余34例(49.3%)在常规随访中发现。初次TIPS术中59例(85.5%)使用覆膜支架(覆膜支架+裸支架组合，巴德FLLUENCY，美国)，5例(7.2%)使用裸支架(巴德 LUMINEXX，美国)，余5例因更换系统，数据缺失。支架直径<8 mm 26例(37.7%)，其中6 mm 18例，7 mm 8例；支架直径8 mm 43例(62.3%)。初次TIPS术后门静脉压力梯度为(12.4±4.5)mm Hg, 较前平均下降44.9%。患者分流道再失功中位时间为14.6个月。再通术中发现27例(39.1%)支架全段闭塞，23例(33.3%)肝静脉端闭塞, 8例(11.6%)支架中段闭塞, 11例(15.9%)门静脉端闭塞。12例患者再通方式为球囊扩张，48例患者再次置入新支架(覆膜支架16例，裸支架26例，6例数据缺失)，9例使用取栓球清理血栓。患者基线资料见表1。

表1 患者基线资料

2.2 随访资料 患者再通后再失功的中位时间为11.3个月，28例患者发生再失功，其中18例再失功后再次行再通术(5例失败，其中3例转为内镜下治疗)，3例立即行内镜下治疗，2例行肝移植，5例未予处理。患者1、2、3、5年累积通畅率分别为70.2%、58.4%、52.0%、47.3%(图1)。随访期间，18例(26.1%)患者再出血，15 例(21.7%) 患者死亡，其中4例患者死于肝衰竭，3例死于消化道出血，3例死于肝性脑病，2例死于肺部感染，3例不明原因死亡。患者1、2、3、5年累积生存率分别为96.9%、94.8%、83.0%和62.6%(图2)。

单纯行支架内球囊扩张术的12例患者，术后6、12个月的支架通畅率分别为74.3%和27.9%，行支架置入术的48例患者6、12个月的支架通畅率为91.4%和89.0%，两者间累积通畅率比较差异有统计学意义(χ2=9.494，P=0.009)。

2.3 再通术后再失功和死亡的危险因素分析 将16个指标作为自变量，再通术后分流道是否再失功、再通术后患者生存情况分别作为因变量，变量赋值见表2。

单因素分析显示初次TIPS术前肝功能CTP分级、初次手术支架直径、再通前INR和PT水平与再失功相关(P值均<0.05)；多因素分析(再通方式为支架置入单因素虽无统计学意义，但临床上考虑有意义，故纳入多因素分析)结果显示，再通前INR降低以及再通术中置入新支架预测着较低的支架再失功率(P值均<0.05)(表2)。

单因素结果显示初次TIPS术前CTP分级和MELD评分与再通后患者生存相关(P值均<0.05);多因素分析结果提示MELD评分是再通后患者死亡唯一的独立危险因素(P=0.026)(表3)。

表2 Cox回归分析编码及赋值

表2 再通术后分流道再失功的Cox回归分析

注：HR,风险比;95%CI,95%可信区间。

表3 再通术后死亡的Cox回归分析

3 讨论

TIPS是治疗门静脉高压相关并发症的有效手段[11]。相比内镜下治疗联合药物治疗，TIPS能够有效降低再出血率，但因其术后有分流道失功、肝性脑病、肝衰竭等风险，并不降低病死率[12]，因此，国际上并未将此作为一级预防及首选二级预防方式。TIPS术后支架失功，会再次出现门静脉高压以及一系列相关并发症[4-5]。

本研究中，患者的1、2、3、5年累积再失功率分别为29.8%、41.6%、48.0%和52.7%，1、2、3、5年累积生存率分别为96.9%、94.8%、83.0%和62.6%。可以看出，2年后患者的再失功率及病死率仍很高。因此，即使在术后2年仍不能放松警惕，需密切随访，及时发现分流道失功并及时处理。

支架失功的原理可能为：(1)早期急性血栓通常是由于技术问题(例如支架缩短或移位)或形成了胆瘘；(2)分流的创面纤维化导致实质狭窄；(3)支架置入3个月～1年期间，肝静脉末端“假内膜”的增生[13-15]。本研究中，支架再失功中位时间为16.6(1.1～53.0)个月，因急性血栓形成仅占极小的部分(3.6%)。本研究中，28例患者发生了再失功，其中5例未予任何处理，但并不是所有患者都发生了再出血，这与一项大样本量且随访时间很长的研究[16]结果一致。

有研究[17]指出，对于TIPS分流道失功的患者，单纯行支架内球囊扩张术12个月和24个月的支架通畅率分别为49.7%和25.3%，置入裸支架患者为74.9% 和64.9 %，置入PTFE覆膜支架患者为75.2% 和65.4%，置入Viatorr支架的患者为88.1%和80%。在本研究中，因病例数较少，仅将再通方式分为支架置入、球囊扩张以及取栓球清理。本次结果显示，单纯行支架内球囊扩张术，术后6、12个月的支架通畅率分别为74.3%和27.9%，行支架置入术患者6、12个月的支架通畅率为91.4%和89.0%，两者差异有统计学意义(P=0.009)。支架置入术再通优于仅行球囊扩张。此外，多因素分析显示再通术中置入支架是分流道再失功的独立保护性因素(HR=0.370, 95%CI： 0.194～0.704,P=0.002)，因此，再通中置入新支架能达到理想的临床疗效。

多项回顾性研究[18-19]提出INR升高与肝硬化患者门静脉血栓形成相关。然而，也有研究[20-21]提示TIPS前门静脉血栓的存在与患者预后无关。本研究提示INR升高是再通后患者支架再失功的独立危险因素，INR可能与TIPS分流道失功后门静脉血栓的形成有关，有可能影响了再通术后的通畅率，但对生存无影响。

目前，国际上对TIPS分流道直径的选择仍然存在争议，尚无指南对支架的直径做出推荐。一项高质量的RCT研究[22]显示，8 mm直径分流与10 mm直径分流相比，在没有增加支架失功率的情况下减少了肝性脑病的发生，并且小支架组患者术后肝功能更好。本研究中，多因素分析结果显示无论是初次TIPS还是在再通术中支架直径<8 mm均不是再通术后再失功的独立危险因素，这可能提示8 mm支架有进一步缩小直径的空间。

本研究Cox多因素回归分析显示MELD评分是TIPS再通术后生存的唯一独立危险因素。既往有研究[23]认为MELD评分是评价肝硬化EGVB行TIPS的一个预后指标。且有研究[24]证实MELD评分是在行急诊TIPS人群中患者90 d病死率的有效预测指标 (AUC=0.842, 95%CI： 0.755～0.928)。本研究中对于TIPS后支架失功再通的患者，MELD评分也能预测患者术后生存，但局限于样本量较少，参杂诸多混杂因素，仍需要进一步大样本的研究。

本研究为回顾性研究，可能存在数据缺失、选择偏倚等，且样本量较小，存在一定的局限性，因此，结果尚需进一步的前瞻性研究来验证。

综上所述，再通前INR、再通方式均是分流道再失功的独立危险因素；MELD评分是再通术后生存的独立危险因素。对于TIPS后分流道失功行再通术的患者，合理选择再通方式，有助于改善患者预后。对于肝硬化这类多因素参杂的疾病，门静脉高压的治疗需遵循个体化治疗原则。