伴糖尿病的新型冠状病毒肺炎患者的临床特征分析

梁 波， 蔡艳萍

新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)传染性强，传播快。从目前获得的临床数据看，新型冠状病毒引起被感染者肺部严重损伤，以终末支气管和肺泡为主，其他重要脏器如心脏、肾脏、肠道均出现病理性改变，但非直接致死损伤[1]。普通型COVID-19患者好转率高，重型和危重型患者肺部病变进展快，且多数患者存在并发症，抢救难度大，病死率高[2]。多项研究表明，COVID-19患者合并其他疾病中，糖尿病和心血管疾病的比例最高[2-5]。目前中国成年人群糖尿病患病率为11.2%。糖尿病导致患者本身易患感染性疾病，血糖控制不佳能加重感染性疾病的病情和病程，同时机体感染也会影响血糖波动，加重糖尿病并发症的发生、发展[6]。笔者回顾性分析2020年1—3月武汉市金银潭医院某综合病区COVID-19患者的临床资料，提高对伴糖尿病COVID-19患者的诊治，为制订进一步的防控和诊疗措施提供依据。

1 对象与方法

1.1对象 322例中，男性169例(52.48%)，女性153例(47.52%)，年龄(56.56±36.33)岁(24～93岁)。合并糖尿病41例(12.73%)，合并高血压病71例(22.05%)，同时合并多个慢性病(糖尿病、心脑血管疾病、慢性肾病、慢性肺疾病、自身免疫病等)48例(14.9%)。

1.2方法 收集患者的基本信息，包括人口学数据、病史、并发症、实验室检查结果、胸部CT扫描结果及治疗措施。

1.2.1COVID-19诊断和分型标准 根据国家卫生健康委员会办公厅、国家中医药管理局办公室发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行)第七版》的诊断和分型标准。发病日期被定义为症状被发现的那一天。病程定义为发病日期到核酸两次检测阴性、肺部CT明显吸收。

1.2.1.1轻型 临床症状轻微，影像学未见肺炎表现。

1.2.1.2普通型 具有发热、呼吸道等症状，影像学有肺炎表现。

1.2.1.3重型 符合以下任何1条：出现气促，呼吸频率≥30 min-1，静息状态下氧饱和度≤93%，动脉血氧分压/吸氧浓度≤300 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)，肺部影像学显示24～48 h内病灶明显进展>50%。

1.2.1.4危重型 符合以下任何1条：出现呼吸衰竭且需要机械通气，出现休克，合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。

1.2.2糖尿病诊断标准 空腹血糖≥7.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，排除其他应激性和继发性高血糖状态；或既往有明确的糖尿病病史。

1.2.3出院标准 发热、呼吸道症状消失，肺部CT结果提示病变明显吸收，核酸检测两次以上阴性。

2 结 果

2.1病程 截止3月30日，普通型COVID-19患者出院199例，其中非糖尿病COVID-19患者的病程为(45.16±6.72)d(36～52 d)，伴糖尿病的COVID-19患者的病程为(46.37±8.94)d(35～56 d)，差别无统计学意义(P>0.05)。重型COVID-19患者出院80例，其中非糖尿病患者的病程为(52.67±5.23)d(46～58 d)，伴糖尿病患者的病程为(58.42±8.54)d(47～68 d)，差别有统计学意义(P<0.05)。

2.2炎症程度

2.2.1病情程度分级 322例中，普通型COVID-19患者230例，其中非糖尿病208例(90.43%)，伴糖尿病22例(9.57%)；重型COVID-19患者92例，其中非糖尿病73例(79.35%)，伴糖尿病19例(20.65%)。与普通型COVID-19患者比较，重型COVID-19患者合并糖尿病的比例较高，差别有统计学意义(P<0.05)。

2.2.2炎症指标 由于住院情况不同，所有患者未能同时监测全部的炎症指标，因此监测指标的总例数不同，其中监测白细胞322例，血沉238例，CRP 289例，铁蛋白179例，IL-6 147例，具体见表1。

表1 COVID-19患者的炎症指标

2.3血糖控制 住院期间患者饮食固定、规律，运动限制于病区散步及每周两次在护师带领下做操0.5 h，定时监测指尖血糖，规律服药。糖尿病患者出院时空腹血糖为6～10 mmol/L，餐后2 h血糖为8～14 mmo/L。

2.4药物治疗

2.4.1抗病毒药物 住院患者抗病毒方案不一，以一种西药(阿比多尔、瑞德西韦、法匹拉韦、洛匹那韦利托那韦等)和一种中药方(新型肺炎方、化湿败毒方)联合治疗。1例患者(非糖尿病及高血压病患者)应用法匹拉韦后出现白细胞减少，但未确定是否为法匹拉韦副作用。1例患者(高血压病患者，无糖尿病)应用中药方出现腹泻，也未确定是否为中药成分导致腹泻。其余患者无明显药物不良反应。

2.4.2降糖药物 普通型COVID-19糖尿病患者应用口服降糖药物未出现低血糖、肝功能损害等明显不良反应。重型COVID-19糖尿病患者应用皮下注射胰岛素降糖处理。

2.4.3免疫治疗 根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行)第七版》中推荐，针对潜在炎症细胞因子风暴(cytokine release syndrome，CRS)的患者，采用IL-6受体拮抗剂托珠单抗进行免疫治疗。7例应用托珠单抗防治CRS，3例出现白细胞下降，均为糖尿病患者。这3例均未出现继发性感染，白细胞均在3 d内恢复到正常。停用升白细胞药后，白细胞均维持在正常范围内。所有应用托珠单抗的患者均好转出院。

3 讨 论

本研究纳入的病例均为收治COVID-19定点医院非ICU病区住院的中老年人患者。因此，虽然人群对COVID-19普遍易感，但年龄仍是病情严重程度和进展的重要因素之一。

最先发表在Lancet杂志上的关于41例COVID-19感染者(多数为最初感染者)的研究发现，32%的感染者合并其他疾病，位居前3位的分别为糖尿病20%，高血压病15%，心血管疾病15%[3]。JAMA发表的138例COVID-19患者的回顾性研究显示，64例合并1种或以上的基础性疾病，其中14例(10.1%)合并糖尿病[2]。一项纳入140例COVID-19患者的研究显示，30.0%合并高血压病，12.1%合并糖尿病[4]。另外一项纳入99例COVID-19患者的回顾性研究显示，合并心脑血管疾病患者占40%，合并糖尿病患者占12%[5]。本研究结果显示，322例中，糖尿病患者占12.73%，与多数研究结果类似，主要原因：(1)我国糖尿病及心血管疾病尤其高血压病患病人口多，基数大。(2)确诊COVID-19的患者中，40岁以上人群占大多数，年轻患者多为无症状感染者或轻型患者，而40岁以上人群慢性病的患病率更高。但糖尿病患者的比例和普通人群的糖尿病患病率类似，且没有大数据对糖尿病人群COVID-19的感染率与非糖尿病人群COVID-19的感染率进行比较，因此，尚不能肯定糖尿病患者是否更易感染新型冠状病毒。

研究显示，COVID-19死亡患者中，糖尿病患者占42.3%[7]。从本研究结果看，与普通型COVID-19比较，重型COVID-19患者合并糖尿病的比例较高，病程也较长。因此，相对于普通型COVID-19患者，糖尿病是影响重型患者病情转归的重要因素之一。

无论是否合并糖尿病，普通型COVID-19患者绝大多数仅有病毒性感染的肺部病变，白细胞升高的例数较少，提示合并细菌感染的二重感染情况较少。应用抗病毒药物及中药方治疗后未发现不良反应增多或疗效明显减退。因此，糖尿病患者使用抗病毒药物无需特殊调整。普通型COVID-19糖尿病患者的预后较好，病程与非糖尿病患者无统计学差别。

COVID-19糖尿病患者的血糖控制没有达到理想控制水平，这是考虑到患者出院仍需要社区隔离观察，因此，为防止院外药物性低血糖的发生，适当放宽控制水平，且未影响COVID-19的转归。目前已有的研究未发现COVID-19会明显破坏胰岛分泌功能，因此，口服降糖药物能够控制2型糖尿病患者肺炎期间的血糖，且无明显不良反应。但对于缺氧、重症患者，仍应改为胰岛素降糖治疗，甚至应用皮下胰岛素泵或静脉胰岛素泵治疗以维持血糖稳定，也可避免口服降糖药物带来的不良反应，如乳酸酸中毒、肝功能损伤等。

与非糖尿病COVID-19患者比较，伴糖尿病COVID-19患者的炎症指标血沉、CRP上升的比例无明显差别，但铁蛋白、IL-6上升的比例较非糖尿病COVID-19患者多。根据国家卫生健康委员会办公厅、国家中医药管理局办公室发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行)第七版》意见，对于双肺广泛病变及重型患者且IL-6升高的患者，可以应用托珠单抗治疗。此治疗方案也是基于国内根据临床COVID-19患者的诊治经验报告。IL-6是主要炎症因子之一，能反映重症患者的全身炎症状态。本研究发现，糖尿病患者的IL-6水平升高的比例较高，结合重症患者伴糖尿病较多，应注意COVID-19患者伴糖尿病可能更易发生CRS，从而导致病情加重。

托珠单抗用于治疗由嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor t-cell immunotherapy，CART)引起的CRS(年龄≥2岁)[6]。本研究发现，使用托珠单抗时，伴糖尿病的COVID-19患者易出现白细胞和中性粒细胞减少的不良反应，但并未出现继发性感染，白细胞均在3 d内恢复到正常；停用升白细胞药后，白细胞均维持正常范围内。IL-6已被证明可诱导中性粒细胞从边缘池向循环池移动，并可促进骨髓中性粒细胞释放。托珠单抗是IL-6受体的单克隆抗体，可阻断IL-6与受体结合，从而阻断IL-6信号通路，使循环池中的中性粒细胞减少，增加中性粒细胞通过骨髓的运输时间。因此，白细胞下降仅是一过性[8]。由于托珠单抗并不直接影响中性粒细胞吞噬功能，而是主要影响中性粒细胞分布，故托珠单抗所致中性粒细胞减少和感染的发生率之间无显著的相关性。有研究显示，糖尿病患者易出现中性粒细胞和淋巴细胞的比例失调，也会引起CD3+淋巴细胞下降，CD4+/CD8+淋巴细胞比例失衡，导致细胞免疫功能下降[9-10]。但糖尿病如何诱导托珠单抗的白细胞下降的副作用，目前机制不明，且由于纳入观察的例数较少，因此，糖尿病是否会出现诱导托珠单抗致白细胞下降的不良反应，需要进一步观察研究。