1例门诊儿童超说明书使用羟氯喹的药学服务

陈喆 叶岩荣 沈赟 李晓宇 吕迁洲

摘 要 目的：总结药师在前置审方时处理超说明书用药的药学服务及干预模式，为进一步优化前置审方工作流程提供参考。方法：审方药师针对医师超说明书用药的理由从法律、伦理、经济、技术、证据质量等多角度进行全面剖析并开展药学服务与干预。结果：较好地解决了临床诊疗实际需求与药品说明书更新滞后的矛盾，达成医药患三方接受的方案。結论：“以患者为中心”的全面分析、“疏堵相济”的通盘考虑是解决超说明书用药问题的有效模式，可以纳入前置审核工作流程。

关键词 儿童 前置审方 羟氯喹 超说明书用药 药学服务

中图分类号：R197.1； R192.8 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2020）05-0069-03

Pharmaceutical care of an outpatient child for off-label use of hydroxychloroquine

CHEN Zhe*， YE Yanrong**， SHEN Yun， LI Xiaoyu， LYU Qianzhou

（Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To summarize the pharmaceutical care and intervention mode of pharmacists in dealing with offlabel drug use in a child during the pre examination so as to provide reference for further optimizing the working process of the pre examination. Methods： The pharmacists comprehensively analyzed the reasons for doctors to off-label use drugs from law， ethics， economy， technology， quality of evidence and carried out pharmaceutical care and intervention. Results： The contradiction between the actual needs of clinical diagnosis and treatment and the lag of the update of drug instructions were solved and a threeway acceptance plan was achieved. Conclusion： The comprehensive analysis of “taking patients as the center” and the overall consideration of “combining unblocking and blocking” are the effective modes to solve the problem of off-label drug use， which can be included in the pre audit workflow.

KEY WORDS child； beforehand prescription audit； hydroxychloroquine； off-label use of medicine； pharmaceutical care

处方审核是促进临床合理用药、保障患者用药安全的重要手段，也是药师工作转型的主要突破。近年来在各级卫生行政管理部门督导下，各医院前置处方审核工作已基本建立，但在实际操作中也发现了一些新问题，超说明书用药的审核、定性与干预就是其中最大的难点之一。本文以1例儿童超说明书使用羟氯喹的药学服务为例，探讨这一问题的处理模式，为切实贯彻落实“药师是处方审核工作的第一责任人”，进一步优化前置审方工作流程提供参考。

1 病例（处方）资料

患儿，女，10岁。因“肢体间歇性运动障碍”就诊。门诊检查：红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate， ESR）37 mm/h；C反应蛋白（C-reaction protein， CRP）24.3 mg/L。MRI检查：全身动脉血管成像示右侧颈总动脉、左侧锁骨下动脉近段、右侧锁骨下动脉中远段管腔狭窄，符合大动脉炎（头臂型）改变。临床诊断：大动脉炎。处方：甲泼尼龙片16 mg，qd，po；某国产硫酸羟氯喹片200 mg，qd，po；阿法骨化醇软胶囊0.25 μg，qd，po。

2 处方分析

大动脉炎（takayasu arteritis， TA）是指主动脉及其主要分支的慢性进行性非特异性炎症疾病。本病多发于年轻女性，30岁以前发病占90%[1]。本例患者影像学诊断明确，ESR、CRP均显著升高提示疾病正处于活动期，有药物治疗指征。大动脉炎主要治疗手段为药物治疗，治疗药物主要包括糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂如肿瘤坏死因子拮抗剂、雌激素拮抗剂以及扩血管、抗凝药物等[1-2]。糖皮质激素是大动脉炎的一线治疗药物，与免疫抑制剂联合使用可取得增效作用，及时用药可以有效改善症状、缓解病情。另由于本病属于慢性进行性血管病变需要长期使用糖皮质激素治疗，而糖皮质激素存在显著抑制松质骨的骨形成、增加骨吸收，导致骨质疏松的风险，可合用维生素D3制剂予以预防[3]。本处方使用甲泼尼龙抗炎联合羟氯喹调节免疫，使用阿法骨化醇预防骨质疏松，治疗方案本身符合临床诊疗指南推荐。然而大动脉炎常用的免疫抑制剂主要有环磷酰胺、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤，也有文献报道环孢素A、霉酚酸酯与来氟米特等药物亦有效。而羟氯喹是否有效缺乏高等级循证医学证据，且羟氯喹并未被FDA[4]与CFDA批准用于大动脉炎治疗，因此属于超适应证用药。此外本处方选择的国产硫酸羟氯喹片说明书禁忌证栏注明：儿童禁用，因此也属于“超禁忌证”用药。

3 药学服务

由于存在超适应证用药与“超禁忌证”用药，审方药师对本处方做拒绝调配处理，并按规定报告处方医师拒配原因。医师回应本处方依据是在大动脉炎患者中，白细胞介素-6（interleukin-6， IL-6）通过激活JAK2/Sta3通路促进纤维化，因此IL-6可以作为大动脉炎的治疗靶点[5]，而羟氯喹可以有效地减轻这种血管纤维化[6]。临床研究显示对于40岁以上早期大动脉炎患者使用羟氯喹治疗还能预防疾病复发[7]，且其所在科室曾进行过67例患者回顾性研究证实本方案安全有效[8]，此外国外原研药品说明书刊载6岁以下儿童禁用，药品生产厂家不同一般不影响药效。药师认为大动脉炎属少见疾病，药物治疗文献数量少，总体质量不高，多为单中心、小病例数的病例报道，儿童用药高等级循证医学证据更是稀少。现有基础研究结果、成人临床研究结果与儿童病例报告均显示羟氯喹对治疗大动脉炎是有益的，原研药品说明书也肯定了6岁以上儿童使用羟氯喹的安全性，且考虑到羟氯喹作为免疫抑制剂不良反应发生率相对低于硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特，价格又远低于环孢素A、霉酚酸酯，因此本患者用药是有一定依据的。但是用原研药说明书的表述来推翻仿制药说明书的表述是不可取的，因为药品的疗效与不良反应不仅与成分有关，还与生产工艺等因素密切相关，不能简单地把仿制药与原研药划上等号，更不能由此“超禁忌证”用药，否则可能导致严重的法律、伦理、医疗风险。医师接受药师意见，经患者家长充分知情同意后将仿制药改为原研药。药师予以个案特殊放行并启动我院超说明书用药备案机制，由医院职能部门审核处方医师所在科室提交的超说明书用药申请材料，若通过审核则启动审方规则修改程序，未来同类处方直接放行，否则仍将予以拦截干预。

4 讨论

超说明书用药是处方审核常见的问题，在儿童用药领域尤甚，文献报道：三级医疗机构门诊儿童超说明书用药发生率26.0%[9]，63.8%的儿科医师有超说明书用药的处方经历[10]。究其原因，现代医学发展突飞猛进，而上市药品的说明书却由于生产企业基于无法确定修改说明书后与销量增加之间的关系且主动修改说明书会增加成本，相关法律处罚条款对企业未修改药品说明书的规定不明确以及缺乏强制力的法律处罚条款[11]等原因无法得到迅速更新，两者存在矛盾。医师出于诊疗实际需求有时就不得不选择超说明书用药。

我国法律目前尚未对超说明书用药做出明确规定。但《处方管理办法》第十四条、《医疗机构药事管理规定》第十八条、《抗肿瘤药物临床应用指导原则》以及《中成药临床应用指导原则》等法规或规范性文件都要求医师应当按照诊疗规范、药品说明书开具处方。而《医疗事故处理条例》第二条，把违反医疗卫生管理法律、行政法规诊疗护理规范、常规，过失造成患者人身损害的事故定义为医疗事故；《侵权责任法》第五十八条明确：违反法律、行政法规、规章以及其他有关诊疗规范的规定导致患者有损害，推定医疗机构有过错。以上条文从一个侧面显示：国家并不鼓励超说明书用药，若执意超说明书用药造成不良后果有可能导致巨大法律风险与高额赔偿风险。

从医学伦理角度而言，医疗服务的基本原则是：“患者利益第一、尊重患者、公正[12]。”即所有诊疗服务在实施前都要评估风险是否可控，是否可以取得患者利益最大化的效果。在超说明书用药时尤其需要强调全面评估。《化学药品和生物制品说明书规范细则》明确药品说明书禁忌一栏刊载的是禁止使用或者暂缓使用该制品的各种情况。这意味着超禁忌证用药风险完全不可控，对患者弊显然大于利，违背医学伦理学的基本原则更违反法律规定，应当被屏蔽出超说明书用药考虑范围。

《药品注册管理办法》第一百四十三条规定：药品说明书和标签由申请人提出，国家食品药品监督管理局药品审评中心根据申报资料对其中除企业信息外的内容进行审核，在批准药品生产时由国家食品药品监督管理局予以核准。这就导致了同一药品不同生产企业的说明书可能存在差异。有医疗机构对30组同成分不同厂家口服药品说明书差异状况调查，结果显示每组药品说明书平均存在1项差异[13]。究其原因，药品的药效与不良反应不仅与其成分有关，其药物晶型、旋光异构体、成盐情况、有关物质、辅料、生产工艺等同样起到至关重要的作用，加之远少于原研药的临床试验例数与要求，即使生物等效也不等同于临床等效[14]，因此不能简单地认为原研药与仿制药等同，尤其未通过国家一致性评价的药物和治疗指数狭窄的药物，特别是神经系统药物、免疫抑制剂、抗凝药物及抗心律失常药物[15]。

为防控不可避免而又纷繁复杂的超说明书用药所带来的风险，建立良好的评判标准体系就显得尤为重要。合理的超说明书用药一般应当符合6条原则：①超说明书用药的目的只能是为了患者的利益；②权衡利弊，保障患者利益最大化；③有合理的医学证据支持；④超说明书用药须经医院相关部门批准并备案；⑤超说明书用药需保护患者的知情权并尊重其自主决定权；⑥定期评估，防控风险[16]。审方药师面对超说明书用药开展药学服务时应当严格遵循本原则针对每一张处方具体问题具体分析、灵活干预，尤其在面对罕见病、少见病超说明书用药时，由于高等级循证医学药学证据匮乏，就更要從有限的基础研究、病例报告中寻找依据，从法律、医学、药学、伦理学与经济学多角度出发进行通盘考虑，最终与医师达成一个患者利益最大化的治疗方案。同时审方药师也应当对超说明书用药处方进行收集、汇总并及时督促相关医师按照医院超说明书用药管理相关制度启动备案流程，及时更新审方规则，既方便今后同类处方的开具，也能将不合理的超说明书用药从行政层面上予以禁止，从而将风险降至最低。本处方最终成功干预也正是基于医师与药师在本原则框架下取得了共识。

5 结语

由于医学技术发展与厂商更新意愿存在矛盾，超说明书用药现象仍将长期存在。审方药师应当坚持在法律与伦理指引下，以循证医学、循证药学与药物经济学为依托，持续提高合理用药管控水平，保障人民群众用药安全。

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