乌司他丁联合连续性肾脏替代疗法对重症脓毒症患者疗效的影响

方勤，韩传映，李艳阁

脓毒症指机体遭受病原微生物侵入后引发的全身性炎症反应综合征，当脓毒症造成机体组织低灌注或器官功能障碍时，又称重症脓毒症，具有较高的致死率[1]。炎性介质释放、机体促炎-抗炎失衡、免疫功能紊乱在脓毒症发生发展中占重要地位，是导致患者组织器官功能损伤、预后不良的重要原因[2]。连续性肾脏替代疗法(CRRT)是一种血液净化手段，可以有效地清除脓毒症患者血液炎性介质、内毒素等，维持其内环境稳定，在《2012年国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南》[3]中推荐应用。乌司他丁是一种蛋白酶抑制剂，经药理研究证实有抑制炎症反应、减轻组织器官炎性损伤等作用，目前在胰腺炎、肺损伤、肝脏疾病等多个领域均有应用[4]。本研究将乌司他丁联合CRRT疗法用于重症脓毒症患者的治疗中，旨在观察其疗效及对患者血清降钙素原(PCT)、C-反应蛋白(CRP)及肾功能指标等影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年6月—2018年12月本院重症监护室收治的脓毒症102例患者为研究对象，按随机数字表将患者分为观察组与对照组，每组各51例。观察组男30例，女21例；年龄33～69(54.85±8.26)岁；体重指数(24.68±2.15)kg/m2；原发感染：肺部感染17例，腹腔感染15例，血源性感染10例，泌尿系统感染9例；急性生理与慢性健康评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分(21.14±3.96)分。对照组男28例，女23例；年龄37～70(56.08±8.51)岁；体重指数(24.35±2.41)kg/m2；原发感染：肺部感染18例，腹腔感染13例，血源性感染12例，泌尿系统感染8例；APACHEⅡ评分(21.64±3.72)分。纳入标准：明确感染史，符合指南[5]中重症脓毒症的诊断标准，年龄18～70岁，入组前1个月无激素应用、免疫抑制剂使用，患者或家属签署知情同意；排除标准：存在恶性肿瘤、免疫缺陷、血液系统疾病、代谢性疾病，伴心、脑、肺、肝、肾原发性器官功能障碍，精神病史，妊娠期妇女，无法取得治疗、研究配合。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 2组患者均按2014版《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南》[5]中意见给予基础治疗，包括原发病处理、液体复苏、机械辅助通气、抗菌药治疗、控制感染源、给予血管升压药、控制血糖、免疫调节、营养支持等。对照组给予CRRT治疗，操作如下：选择右侧股静脉或颈内静脉穿刺，留置双腔导管，采用Fresenius血透机(德国费森尤斯)，选用Hemofilter HF1200聚矾膜滤器(膜面积1.2 m2)，设置连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)模式，置换液由氯化钠注射液、灭菌注射用水、碳酸氢钠、硫酸镁、氯化钾、氯化钙组成，根据实际情况调节电解质，采用肝素抗凝；置换液采用前稀释法输入，置换量2 000～4 000 mL/h，血流量控制在150～250 mL/min，CRRT清除率、超滤量依据患者一般状况、每日液体出入量设置，控制连续超滤时间48 h，每周进行2次CRRT，间隔时间24～36 h。观察组在对照组治疗的基础上，给予乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H19990134，10万U)30万U溶于100 mL 0.9%氯化钠溶液，静脉滴注，60 min内滴完，每12 h静脉滴注1次。2组患者均连续治疗14 d，观察疗效。

1.3 观察指标 (1)临床疗效：治疗14 d评价2组临床疗效，标准参考文献[6]，显效：相关临床症状体征消失、血常规等实验室指标基本恢复正常、APACHEⅡ评分基本正常；有效：临床症状体征减轻、血常规等检查明显好转、APACHEⅡ评分明显降低；无效：临床症状体征、血常规等检查及APACHEⅡ评分无明显改善，病情加重甚至死亡。总有效率=(显效数+有效数)/总人数×100%。(2)相关炎性指标及肾功能指标：于治疗前、治疗14 d后采集患者静脉血5 mL，离心5 min(半径10 cm，3 000 r/min)后留取上清液备用，采用免疫荧光法检测血清PCT、CRP水平，分光光度法检测乳酸水平；采用全自动生化分析仪检测肾功能指标，主要包括血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、血清胱抑素C(CysC)(放射免疫法)。(3)生理状态及器官功能：治疗前、治疗14d后分别采用APACHEⅡ评分、全身感染相关性器官功能衰竭评分(SOFA)评价患者生理状态及器官功能情况。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较 治疗14 d后，观察组总有效率为90.20%，高于对照组的74.51%，2组患者比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 2组患者治疗前后相关炎性指标比较 治疗14 d后，2组血清PCT、CRP、乳酸水平均明显低于治疗前，且观察组低于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.3 2组患者治疗前后肾功能指标比较 治疗14 d后，2组患者肾功能指标SCr、BUN、CysC均明显低于治疗前，且观察组低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表2 2组患者治疗前后血清PCT、CRP及血乳酸水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05。

表3 2组患者治疗前后肾功能指标SCr、BUN及CysC比较

注：与治疗前比较，*P<0.05。

2.4 2组患者治疗前后APACHEⅡ评分及SOFA评分比较 治疗14 d后，2组患者APACHEⅡ、SOFA评分均低于治疗前，且观察组低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗前后APACHEⅡ及SOFA评分比较

注：与治疗前比较，*P<0.05。

3 讨论

重症脓毒症是重症监护室危重症患者常见死因，其发生率在0.3%左右，病死率可高达25%～70%，常见于重症胰腺炎、重症肺炎等感染性疾病或大手术、烧伤等继发感染后[7]。脓毒症患者血液中病原微生物生长繁殖，可释放大量内毒素，会激活炎性细胞，产生血管活性物质、氧自由基、蛋白酶等大量炎性介质，导致血管、组织细胞损伤，而损伤细胞代谢产物会进一步加重炎症反应，形成恶性循环[8]。大量文献报道[9-10]，炎性反应介导的组织器官损伤是脓毒症发生发展的主要机制，如何抑制、减轻机体炎症反应，是脓毒症治疗的重点和难点。

CRRT是一种体外血液净化措施，早期用于各类肾衰竭患者以替代受损肾脏工作，目前在临床多种危重症中均有应用，其主要作用机制即通过对流、吸附、弥散3种方式，清除体内多余水分、代谢废物、内毒素、炎性介质等，能有效地纠正机体水、电解质紊乱，减轻炎症反应及炎性损伤，从而维持内环境稳定，延缓组织器官损伤，当前被推荐应用于脓毒症治疗[11]。王绍红等[12]将CRRT用于老年脓毒症治疗中，发现能降低患者血清炎性因子，提高临床疗效。吴晓弟等[13]将CRRT治疗严重脓毒症，发现能减轻炎性介质水平，纠正免疫功能紊乱，改善预后。乌司他丁提取自健康成年男性尿液，为一种蛋白酶抑制剂，可以抑制纤溶酶、胰蛋白酶、粒细胞弹性蛋白酶等多种水解酶活性，减轻水解酶对组织损伤；乌司他丁还能稳定溶酶体膜作用、抑制溶酶体酶释放，还可以抑制内皮细胞聚集、中性粒细胞活性，减少炎性介质释放，对内皮细胞、凝血因子活性等有保护作用，可改善微循环、调节促凝-抗凝平衡；故乌司他丁对减轻炎症反应、改善组织灌注、保护组织器官有积极作用[14]。周丽等[15]采用乌司他丁治疗重症脓毒症，发现能减轻炎性水平，保护心肝肾脏器功能，改善患者预后。秦克[16]将乌司他丁用于重症脓毒症患者中，发现对患者心肺功能、免疫功能有改善作用。

本资料结果显示发现，治疗14 d后，采用乌司他丁联合CRRT治疗的观察组总有效率为90.20%，显著高于对照组的74.51%，说明乌司他丁联合CRRT治疗重症脓毒症能提高临床疗效。PCT是常见的感染标志物，机体遭受细菌感染后会释放大量PCT，其水平与感染严重程度成正相关；CRP是一种急性时相蛋白，与疾病活动性相关，其水平能反映炎症程度；乳酸是无氧酵解代谢产物，可反映组织灌注不足和缺氧状态，能间接反映脓毒症患者组织灌注及器官功能状态，从而预测患者严重程度[17]。本资料结果显示，治疗后，观察组PCT、CRP、乳酸水平均显著低于对照组，说明乌司他丁联合CRRT治疗重症脓毒症，对患者炎性状态、组织灌注有改善效果。SCr、BUN是常见反映肾功能的指标，CysC是广泛存在于组织液和细胞核的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，其在循环中只可经肾小球滤过清除，故能反映肾小球滤过功能，可用于评价肾功能损伤[17]。本资料结果显示，治疗后观察组肾功能指标SCr、BUN、CysC均显著低于对照组，说明乌司他丁联合CRRT能更好地减轻重症脓毒症患者的肾功能损伤。APACHEⅡ、SOFA评分是重症监护室常用的评分，可以反映患者生理状态及器官功能状态，常用于评价患者预后。本资料结果显示，治疗后观察组APACHEⅡ、SOFA评分均显著低于对照组，说明乌司他丁联合CRRT能改善脓毒症患者的预后。

综上所述，乌司他丁联合CRRT治疗重症脓毒症患者，可提高疗效，有效地减轻患者炎性反应、肾功能损伤，改善患者预后，值得临床应用。