胃泌素释放肽前体、癌胚抗原和神经元特异性烯醇化酶在食管癌诊断中的价值研究

屈雪, 秦晓松

在世界范围内,食管癌是致死率很高的恶性肿瘤,我国是食管癌的高发国家,男性高发,发病率约为21/10万,且近年来呈上升趋势[1-2]。因食管淋巴引流途径复杂,分布密集,通过淋巴管与多个器官都有连接,造成食管癌易复发、易转移、预后差的特点。目前食管癌的治疗十分困难,患者5年生存率仅在10%左右[3]。食管癌患者早期无症状,不易发现,首发症状一般是吞咽困难,但发现时基本已是中晚期,在临床上尽早治疗可以提高患者的治愈率,改善患者预后,因此对食管癌来说早发现尤为重要。肿瘤标志物因具有快捷、易获取、创伤小等优点广泛应用于临床。研究发现胃泌素释放肽前体(progastrin-releasing peptide,ProGRP)在食管癌中有表达[4],但目前有关ProGRP对食管癌诊断价值的报道很少,本研究重点探讨ProGRP在食管癌中的诊断价值,并将ProGRP和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)以及神经元特异性烯醇化酶[5](neuron specific enolase,NSE)联合起来对食管癌进行诊断,并探讨其诊断效能。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年7月至2019年5月中国医科大学附属盛京医院胸外科以食管肿物收治的患者174例,其中男146例,女28例,年龄(63.5±10.5)岁,根据术后病理结果分为食管癌组114例,其病理分期:Ⅰ～Ⅱ期40例,Ⅲ～Ⅳ期74例;有淋巴结转移37例,无淋巴结转移77例;食管良性肿物组60例。选取同期60例小细胞肺癌患者(SCLC组),80例健康体检者为对照组。各组研究对象均排除合并有其他良恶性肿瘤、肾功能不全、糖尿病、肾病以及其他肺部疾病者。

1.2 方法 所有患者入院后第2天清晨空腹抽取静脉血3 ml,于真空促凝试管中离心5 min(3 500 r/min)分离血清。采用罗氏Cobas E602电化学发光仪检测ProGRP、CEA及NSE水平,试剂采用原厂配套试剂,严格按操作规程检测。3项指标的正常参考区间分别为:ProGRP(28.3～65.7 pg/ml)、CEA(0～5 ng/ml)、NSE(0～16.3 ng/ml)。根据3项指标在食管良性肿物和食管癌中的表达情况,3项结果中有1项阳性即判为阳性,计算3项指标单独检测和联合检测诊断食管癌的特异性、灵敏度、阳性预期值和阴性预期值。

2 结果

2.1 各组中ProGRP、CEA、NSE的表达水平比较 食管癌组中ProGRP、CEA、NSE的表达明显高于食管良性肿物组和对照组,SCLC组的ProGRP、CEA、NSE高于食管癌组,食管良性肿物组的ProGRP、NSE表达高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。

组别nProGRP(pg/ml)CEA(ng/ml)NSE(ng/ml) 对照组8036.95±5.232.66±1.9113.67±3.01 食管良性肿物组6045.39±8.46a2.93±3.0816.21±5.03a 食管癌组11477.81±65.48ab4.78±3.74ab25.51±11.22abSCLC组60838.19±779.89abc9.41±7.75abc31.74±28.69abc F值33.4618.5986.859 P值<0.001<0.001<0.001

注:a与对照组比较,P<0.05;b与食管良性肿物组比较,P<0.05;c与食管癌组比较,P<0.05

2.2 ProGRP、CEA、NSE在食管癌不同病理分组中的表达水平比较 Ⅲ～Ⅳ期食管癌的ProGRP、CEA、NSE表达水平高于Ⅰ～Ⅱ期;有淋巴结转移组的ProGRP、CEA、NSE水平高于无淋巴结转移组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表2。

2.3 ProGRP、CEA、NSE对食管癌的诊断效能分析

3项指标联合检测诊断食管癌的灵敏度高于3项指标单独检测,ProGRP和NSE的灵敏度高于CEA;ProGRP、CEA的特异度明显高于NSE和3项指标联合;ProGRP的阳性预期值高于CEA、NSE和3项指标联合;ProGRP、CEA、NSE和3项指标联合的阴性预期值无明显差异,见表3。

2.4 ProGRP、CEA、NSE和3项指标联合诊断食管癌的ROC曲线 ProGRP、CEA、NSE和3项指标联合检测诊断食管癌的ROC曲线下面积分别为0.799、0.659、0.521、0.805,3项指标联合检测的诊断效能较好。单项比较,ProGRP诊断食管癌的准确性优于CEA和NSE,其截点值为46.22 pg/ml,见图1。

组别nProGRP(pg/ml)CEA(ng/ml)NSE(ng/ml) 病理分期 Ⅰ～Ⅱ期4046.02±18.992.76±1.1415.51±3.89 Ⅲ～Ⅳ期7495.00±89.475.87±7.9220.94±15.10 t值-3.722-2.630-2.825 P值<0.0010.0100.006 组别nProGRP(pg/ml)CEA(ng/ml)NSE(ng/ml) 淋巴结转移 无7752.74±21.773.10±1.6815.74±25.60 有37129.98±140.148.28±10.9125.91±20.08 t值-3.178-2.301-3.057 P值0.0030.0270.004

图1 ProGRP、CEA、NSE和3项指标联合诊断食管癌的ROC曲线

表3 ProGRP、CEA、NSE及3项指标联合检测对食管癌的诊断效能分析

项目灵敏度特异度阳性预期值阴性预期值 ProGRP40.35%(46/114)90.00%(54/60)88.46%(46/52)44.26%(54/122) CEA19.30%(22/114)86.67%(52/60)73.33%(22/30)36.11%(52/144) NSE47.37%(54/114)53.33%(32/60)65.85%(54/82)34.78%(32/92) 3项指标联合64.91%(74/114)40.00%(24/60)67.27%(74/110)37.50%(24/64)

3 讨论

ProGRP是一种较新的激素类肿瘤标志物[6],因其对诊断小细胞肺癌有着较高的特异度和灵敏度,被临床广泛应用和重视[7-8]。ProGRP、CEA和NSE目前在临床多用于肺癌的诊断[9],本研究发现,该3项指标在食管癌中的表达明显高于食管良性肿物组和正常人群,提示联合检测该3项指标不仅可以作为小细胞肺癌的肿瘤标志物,其在食管癌的诊断中亦存在一定的临床价值。并且根据3项指标升高的程度不同,可以为临床提供更多的辅助诊断信息。

ProGRP在食管癌中的表达明显高于食管良性肿物组,对食管癌诊断的特异度可达90%,所以对于食管肿物患者,检测ProGRP可以辅助临床判断良恶性。CEA是临床常用的广谱肿瘤标志物,在多种癌症中均有表达,特异性较差。在本研究中,CEA在食管癌中明显升高,而在食管良性肿物中无明显变化,CEA诊断食管癌的灵敏度仅为19.30%,但特异度可达到86.67%,因此CEA对食管肿物的良恶性鉴别有较高的价值。NSE是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶[10],在食管癌中也有表达。NSE在食管良性肿物中就有升高,在食管癌中升高更明显,这点与ProGRP相似。

本研究发现ProGRP和NSE在诊断食管癌的灵敏度方面优于CEA,而在诊断特异度方面,ProGRP和CEA的价值更高。3项指标在食管癌中升高的特点可互相弥补,提高诊断和鉴别诊断食管癌的临床价值。ProGRP相对于CEA和NSE诊断食管癌的准确性较高,ProGRP诊断食管癌的截点值为46.22 pg/ml,低于其诊断小细胞肺癌的截点值129.75 pg/ml[11],ProGRP在两种疾病中升高的幅度有显著差异,诊断的截点值也不同。

ProGRP、CEA和NSE 3项指标不仅可用于食管肿物良恶性的判断,还可用于判断食管癌病情发展的严重程度。本研究证实,随着食管癌病理分期的发展,3项指标也随之逐渐升高,在存在淋巴结转移和Ⅲ～Ⅳ期食管癌中,血清ProGRP、CEA和NSE的水平均高于未见淋巴结转移和Ⅰ～Ⅱ期食管癌。

综上所述,血清ProGRP在食管癌诊断方面有重要的价值,可作为诊断食管癌的肿瘤标志物。ProGRP诊断食管癌的准确性优于传统的CEA和NSE检测,但联合检测此3项指标能够提高食管癌诊断的灵敏度,且3项指标水平与食管癌病情的严重程度呈正相关,可用于预后判断,具有较高的临床应用价值。