血液透析类产品临床试验设计要点

广州奥咨达医疗器械技术股份有限公司 （广东 广州 510000）

内容提要： 血液净化疗法是指应用物理、化学或免疫学等方法清除体内过多的水分及血中代谢废物、毒物、自身抗体、免疫复合物等致病物质，以维持体内水、电解质和酸碱平衡的治疗方法。血液透析作为血液净化疗法的一种，是针对慢性肾衰竭的主要治疗手段之一。近年来随着透析治疗技术的发展，国产透析机、透析器等器械的注册申报数量也越来越多，文章拟对血液透析治疗中几类主要医疗器械的临床试验设计展开探讨，以供同行参考交流。

临床上用于血液透析（Hemodialysis，HD）治疗的医疗器械主要有血液透析机、血液透析器、血液透析管路、血液透析浓缩物、血液透析用制水设备、动静脉内瘘针、透析液滤过器等[1]。随着血透技术的发展，上述部分器械已列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》[2]，其按照《医疗器械临床评价技术指导原则》等相关法规进行临床评价即可，但对于血液透析机、血液透析器、血液透析浓缩物等几类器械，因其使用风险较高，应当进行临床试验。

1.血液透析产品临床试验设计的通用考虑

1.1 临床试验人群

虽然血液透析类产品种类繁多，功能各异，但血液透析过程需要不同的血透产品共同参与，因此，不同的血透类产品其临床试验的入选人群往往具有高度的相似性。

血透类产品的临床试验原则上应选择患有慢性或急性肾衰竭的成年患者作为受试者。考虑到临床上急性肾衰竭的患者可能难以筛选，且此类产品的作用效果往往与肾衰竭的疾病进展程度关系不大，因此选择维持性血液透析的患者作为研究受试者可能更具可行性（如患有慢性肾衰竭且既往12周内接受维持性血液透析、血液滤过或血液透析滤过的患者）。维持性血液透析的患者作为此类产品的主要预期使用人群，具有内环境相对稳定，入组容易，风险可控的特点。

需要注意的是，对于具有特殊功能及适用环境的产品，人群选择应针对其预期的使用环境进行考虑。

1.2 非试验因素的控制

如前所述，血液透析过程需要不同的配套耗材共同参与，因此血液透析的疗效实际上是多种器械的共同作用，易受不同处理因素的影响，因此在一个临床试验中，需尽量控制非试验因素，排除其他非研究器械对试验结果的干扰。如在透析机的临床试验中，应尽量保证试验组与对照组使用相同的透析器，否则不同透析器之间的超滤系数差异将严重干扰试验产品的疗效评价。

2.血液透析机临床试验设计要点

血液透析机通常由透析液流量及脱水控制模块、透析液浓度监控模块、温度监控模块、漏血监测模块、血液循环监控模块和消毒模块组成[3]。由于血液透析机主要通过控制跨膜压、血液流速及透析液流速对透析过程进行控制，为评价其对上述关键参数的控制性能，其临床试验需要对水及溶质的清除进行观察和评价。

基于上述考虑，一般选择超滤量或脱水精确性作为此类产品临床试验的主要评价指标，选择肌酐、尿素氮、β2-MG下降率、透析有效率（Spkt/v评价）等作为次要评价指标。

当选择超滤量（即患者脱水量）作为主要评价指标时，试验产品的超滤量与对照产品相比应既不能多也不能少，因此宜采用“等效性检验”作为临床试验的检验类型。同时，由于临床上针对不同患者所设定的超滤量不同，而“等效性”的前提是试验产品与对照产品设定相同的超滤量，此时若采用平行阳性对照设计则难以控制个体差异，缺乏“等效”的前提。为排除“个体化治疗”带来的影响，在条件允许的情况下可酌情考虑交叉设计，即对于同一个患者分别使用试验产品及对照产品使用相同的治疗参数进行干预。需要注意的是，即使对于同一受试者，其超滤量设置在连续两次透析治疗之间也有可能不同，因此两次干预之间的洗脱期设置不应仅仅从普通透析时间间隔进行考虑。作为交叉设计的重点与难点之一，洗脱期的设置应与研究者作充分的讨论。原则上两次干预的透前体重应尽可能相近。

虽然交叉设计的检验效能相对较高，其往往比平行设计具有更低的样本量，但在进行临床试验设计时，不应盲目为了降低样本量而采用交叉设计，应结合实际情况进行选择，特别是洗脱期的设置及不良事件的相关性判断需要严格的评估和考量，盲目使用交叉设计将大大增加产品的审评风险。

为使试验易于把控，缩短试验周期，血液透析机产品的临床试验也可以采用平行阳性对照的设计方式，需要注意的是，若采用平行阳性对照设计，主要评价指标可选为脱水精确性，检验类型应为优效或非劣效性检验，证明试验产品的脱水精确性优于或非劣于对照产品。

无论采用何种试验设计方式，血液透析机临床试验的均离不开对“脱水量”评价，故如何测量受试者的实际脱水量是此类产品临床试验方案设计的关键。对于仅进行血液透析治疗的临床试验，可称量透析前后的透析液重量及透析后的废液重量，通过废液重量与已使用的透析液重量的差值计算受试者的实际脱水量；对于进行血液透析滤过治疗的临床试验，如联机透析滤过治疗，因透析液、置换液采用联机制备，其量值难以直接测量，故采用受试者治疗前后的体重差值进行实际脱水量的计算可能更具可行性。需要注意的是，体重称量时应注意使受试者治疗前后的随身物品一致，且在治疗过程中对需对受试者的进食/饮水进行严格控制，一般建议受试者在治疗过程中的饮水量不超过100mL。

值得注意的是，我国CMDE于2019年6月27日发布了征集参与《血液透析设备注册技术审查指导原则》编制工作的相关企业及单位信息的通知，标志着血液透析机的审评和监管更加规范、合理、科学，建议拟开展此类产品临床试验的企业对此予以关注。

3.血液透析器临床试验设计要点

血液透析器是血液透析治疗中溶质和水交换的场所，是血液透析治疗的核心部分，其通常由外壳、纤维膜、O型环、封口胶、端盖组成，利用半透膜的原理，以弥散、对流、滤过等方式清除血液内的有害物质[3]。血液透析器以中空纤维型最为常用，其在临床上一般与血液透析装置配合使用，用于供慢性肾功能衰竭及药物中毒等患者进行血液透析治疗。

在受试者选择方面，若试验产品为高通量的血液透析器，受试者选择时需考虑其既往是否接受过高通量血液透析，避免部分患者因不耐受高通量血液透析而出现过多的不良事件。同理，若试验产品为血液透析滤过器，则还需考虑患者能否耐受血液透析滤过所需要的高血流量治疗。

鉴于血液透析器类产品临床试验一般选择材料、技术参数等相同或相近的产品作为对照产品，预计试验组与对照组的溶质清除率较为接近，故一般采用非劣效性检验作为临床试验的检验类型。在血液透析的过程中，血液中溶质浓度随时间有较大的波动，因此透析器溶质清除/下降率的标准差往往较大，此时非劣界值的选取尤为重要。如果非劣界值选择过小，临床试验将难以达到假设检验要求，而界值过大则又没有临床意义。建议企业在设置非劣界值时，可参考与申报产品相似产品的临床文献，根据这些文献的数据合理预估非劣界值。此外，企业在文献查阅时，还应关注文献的试验流程与方案试验流程的异同。如果两者差异过大，则数据的选择需要更加谨慎。

在试验设计方面，虽然慢性肾衰竭为非自愈性疾病且与器械相关的不良事件多为短期不良事件，符合交叉设计的要求，但血液透析器对溶质的清除效果除与血液流速相关外，还与纤维膜两侧的溶质浓度有关。对于以溶质清除率/下降率作为主要评价指标的临床试验，上一阶段的干预可能对下一阶段的干预产生一定的影响。此时若采用交叉设计，当两个阶段的透前实验室检查差异有统计学意义时，试验结果可能会面临较大的审评挑战。

基于以上考虑，此类产品临床试验推荐使用平行设计。平行设计可确保临床试验的影响因素在试验组和对照组的分布中趋于相似，具有试验质量易于控制、试验周期短等优点。

4.血液透析管路设计要点

血液透析管路通常由血液侧管路（动脉管路、静脉管路）和其他辅助管路组成，用于血液透析治疗中，承担血液通路的体外循环功能[3]。常规的透析管路已经纳入到《免于进行临床试验医疗器械目录》（2019年修订稿征求意见稿）中，其有较大的机会豁免临床试验。但对于采用了新材料、新作用机制、新功能的产品，则仍需进行临床试验。

与一般的透析类产品不同，透析管路临床试验重点在于评价产品的生物相容性以及与其他器械配合使用时的顺应性，在临床试验人群选择时，应重点考虑申报产品预期用于何种体外循环环境中，如血液接触时间（产品用于间歇性血液透析还是持续性血液透析）、血液流量、管路所接触的血液成分（全血还是血浆）、配合使用的器械等。

血液透析管路往往有多个型号规格，选取何种型号规格进行试验是此类产品临床试验的重点和难点。根据《一次性使用血液透析管路注册技术审查指导原则》[4]的要求，应选择原材料和组件最全，经过全项目注册检测的型号进行临床试验，产生的临床试验数据可覆盖其他型号规格的产品。需要注意的是，当申报产品不同型号分别用于不同的体外循环条件（如不同型号之间血液接触时间不同、不同型号间接触的血液成分不同等）或材料存在较大差异（如不同型号之间采用完全不同的增塑剂等）时，不同型号之间可能需要分别进行临床试验。

血液透析管路类产品的效果观察及评价具体参照相关指导原则的要求即可。因管路通畅、无凝血、无堵塞是保证血液透析成功的基本条件，故此类产品应具有较高的“透析成功率”且界值不宜过大。一般建议此类产品的“透析成功率”不低于95%。

5.血液透析浓缩物临床试验设计要点

血液透析浓缩物通常由A剂和B剂组成。其工作原理是与透析治疗用水配制成透析液，通过透析器清除体内代谢废物，维持水、电解质和酸碱平衡[3]。此类产品进行临床试验时，应选择离子浓度相同或近似的已上市产品作为对照产品，若申报产品的离子浓度与目前已上市的产品有较大的差异，则建议先开展小样本预实验，以初步观察产品的安全性及有效性[5]。

根据《血液透析浓缩物产品注册技术审查指导原则》的要求，透析浓缩物类临床试验一般选择“达标率”作为主要评价指标。具体达标率的含义及血样采集方式参考相关指导原则即可，需要注意的是，对于稳定透析的患者，其内环境与正常人不同，因此不建议以实验室检查结果的正常范围作为“达标”标准；另外，不同研究中心使用的检测试剂盒不同，从而导致不同中心之间“达标”的标准也可能有所差异，故此类临床试验中，具体的达标标准需要与研究者进行充分讨论。

6.小结

血液透析类产品临床应用已经相当成熟，部分产品也有相应的《指导原则》予以参考，故试验方案整体的设计思路难度不大。虽然不同的血液透析类产品临床试验入选人群相似，治疗过程基本相同，但不同产品考虑重点并不相同，试验设计方式及样本量也有较大的差别，因此在试验设计的过程中不能盲目套用不同产品的设计思路。

由于血液透析类产品的临床试验一般包含实验室定量评价指标，其数据波动大，易受非试验因素的影响，在对照产品选择、测量偏倚控制、检查时间窗选取等方面需要谨慎考虑。在试验设计的过程中，不仅要评估非试验因素对试验

结果的影响，还要考虑临床实际可操作性的问题。多方沟通、充分评估是设计好此类产品临床试验方案的关键。