血浆前清蛋白对川崎病患儿冠状动脉病变的预测意义

刘 倩 范晓晨

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一种可累及全身中小血管的炎症反应性疾病，好发于6个月～5岁的儿童。自1967年川崎富作医师对其进行初步描述以来，尽管进行了广泛的研究，其病因至今仍未完全阐明。KD最严重的并发症是冠状动脉病变(coronary artery lesion，CAL)，可引起冠状动脉扩张甚至巨大冠状动脉瘤形成[1-2]。血浆前清蛋白(prealbumin，PA)是一种急性负时相蛋白，对于评估机体的炎症反应有重要意义[3-4]。但目前关于KD患儿血浆PA水平与CAL之间关系的研究较少。本研究回顾性分析了128例KD患儿的临床资料，初步探讨血浆PA水平对KD患儿合并CAL的预测价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月至2018年12月安徽医科大学第一附属医院儿科住院的128例KD患儿(KD组)作为研究对象，其中男性82例，女性46例；发病年龄2个月～12岁，其中≤6个月14例，>6个月、≤5岁97例，>5岁17例。

128例KD患儿中，典型KD 98例(典型KD组)，其中男性64例，女性34例；不典型KD 30例(不典型KD组)，男性17例，女性13例。首次使用静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)前热程5～14 d，平均(6.30±1.79)d。

128例KD患儿中，KD合并CAL 23例(CAL组)，其中男性16例，女性7例；未合并CAL组105例(nCAL组)，其中男性66例，女性39例。

另选同期于我院体检中心健康体检年龄、性别与KD组匹配的儿童50例作为对照组。

KD组患儿均符合KD诊断标准[5]，典型KD：必须条件为不明原因的发热，持续5天及以上；同时具有以下5项中的4项：①双侧球结膜充血，非化脓性；②口唇潮红皲裂，口腔弥漫充血，呈草莓舌；③急性期掌跖红斑，手足硬肿，恢复期指(趾) 端蜕皮；④躯干部多形性皮疹；⑤颈部淋巴结非化脓性肿大(直径≥1.5 cm)；如5项临床表现中不足4项，但超声心动图有CAL，亦可确诊。不典型KD诊断标准：如不满足以上5项中的 4 项，但疾病发展符合 KD 的特点，并排除其他疾病，可诊断为不典型KD。判断KD合并CAL的标准为冠状动脉主干内径:≤3岁者≥2.5 mm，4～9岁者≥3 mm，10～14岁者≥3.5 mm；或冠状动脉内径与主动脉根部内径的比值≥0.3。

排除资料不全、合并其他特殊病原体感染(EB病毒、肺炎支原体、腺病毒等)、有肝肾心等基础疾病、其它风湿免疫性疾病、肿瘤、营养不良、慢性胃肠道疾病等。

1.2 检测指标 所有研究对象均于首次使用IVIG前，抽取静脉血，检测相关指标。中性粒细胞绝对值(neutrophilic granulocyte count, NEUT)及血小板(platelet counts, PLT)采用SYSMEX XE-2100 (F5192) 全自动血液分析仪进行检测；C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、清蛋白(albumin, Alb)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、PA采用 Roche modular DPP 全自动生化仪检测；ALIFAX MICRO TEST1血沉仪测定血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)。

2 结果

2.1 治疗前KD组与对照组相关指标水平比较 KD组NEUT、PLT、ALT、CRP及ESR水平均高于对照组，PA、Alb水平低于对照组，其中两组间NEUT、PLT、CRP、ESR、PA、Alb水平比较差异有统计学意义(P<0.05)；KD组与对照组ALT水平呈非正态分布，采用Wilcoxon秩和检验，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 治疗前KD组与对照组相关指标水平比较

注：NEUT为中性粒细胞绝对值，PLT为血小板，PA为前血清蛋白，Alb为清蛋白，ALT为谷丙转氨酶，CRP为C-反应蛋白，ESR为血沉

2.2 典型KD组与不典型KD组相关指标水平比较 典型KD组和不典型KD组组间NEUT、PLT、PA、Alb、CRP水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)，典型KD组与不典型KD组ALT水平呈非正态分布，采用Wilcoxon秩和检验，两组间ALT及ESR水平比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 CAL组与nCAL组相关指标水平比较 CAL组NEUT、PLT、ALT、CRP及ESR水平均高于nCAL组，PA、Alb水平低于nCAL组，其中两组间NEUT、PA、Alb、CRP、ESR水平比较差异有统计学意义(P均<0.05)，两组间PLT水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)；CAL组与nCAL组ALT水平呈非正态分布，采用Wilcoxon秩和检验，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 典型KD组与不典型KD组相关指标水平比较

注： NEUT为中性粒细胞绝对值，PLT为血小板，PA为前血清蛋白，Alb为清蛋白，ALT为谷丙转氨酶，CRP为C-反应蛋白，ESR为血沉

表3 CAL组与nCAL组相关指标水平比较

注： NEUT为中性粒细胞绝对值，PLT为血小板，PA为前血清蛋白，Alb为清蛋白，ALT为谷丙转氨酶，CRP为C-反应蛋白，ESR为血沉

2.4 KD患儿血浆PA水平与NEUT、PLT、Alb、ALT、CRP、ESR等水平的相关分析 KD患儿PA与NEUT、PLT、Alb、CRP及ESR两两之间为双变量正态分布，采用Pearson相关分析，血浆PA水平与PLT、ALT、Alb无相关性(r=0.105，P=0.239；r=0.084，P=0.395)，与NEUT、CRP、ESR呈负相关(r=-0.152，P=0.046；r=-0.364，P<0.001；r=-0.187，P=0.035)。KD患儿PA与ALT为非双变量正态分布，选用Spearman相关分析，血浆PA水平与ALT均无相关性(r=-0.185，P=0.063)。

2.5 PA水平预测KD患儿合并CAL的敏感度及特异度分析 以KD患儿PA水平为检验变量，以分组(CAL组，nCAL组)为状态变量，默认状态变量数值为1，以敏感度为纵坐标，(1-特异度)为横坐标，建立ROC曲线，将最接近曲线左上方的点为最佳临界点。ROC曲线下面积为0.645，95%CI为0.527～0.763(P=0.030)，将PA界限值选为82.5 mg/L时，约登指数为最大值，预测KD患儿合并CAL的敏感度为87.0%，特异度为69.5%。见图1。

图1 PA水平预测KD患儿合并CAL的ROC曲线

3 讨论

尽管对KD合并CAL的病因、分类和治疗的了解越来越多，使KD合并CAL的发生率已从25%降至约4%，但该病仍是发达国家儿童后天获得性心脏病最常见的原因之一[6]。亚洲地区KD发生率显著高于欧美国家[7]。由于目前冠状动脉造影临床开展尚未普及，现阶段心脏超声心动图仍然是评估KD患儿心血管病变的主要方式。而公认的炎症指标如NEUT、CRP、ESR等特异性均不高[8-10]，目前临床上尚缺乏预测KD患儿合并CAL的实验室指标。

PA又被称为转甲状腺素蛋白，是一种非特异性的宿主防御效应物，主要由必需氨基酸组成，多在肝细胞合成，其体内浓度高度依赖于足够的营养摄入量，通常被认为是营养状况的指标。近几年，PA与特异性及非特异性炎症的关系受到重视。Tempel等[11]对83例脊柱手术患者进行分析，认为PA是脊柱手术后营养及感染风险评估的较低廉且直观的生物标志物。由于其具有胸腺素样活性，在感染机体中被消耗以促进淋巴细胞成熟，从而起到免疫应答作用，因此炎症反应越重的患儿，血浆PA水平越低[12]。作为急性时相蛋白之一的Alb对KD病情的监测有重要临床意义，Alb的降低是KD患儿合并CAL的高危因素之一[13]，缺点是Alb的半衰期为21 d，对感染导致的消耗相对不明显，而PA的半衰期仅1.9 d，明显比Alb短，因此PA有望取代Alb成为预测KD合并CAL更为准确而敏感的指标之一。

本研究发现在KD急性期，血浆PA水平与对照组相比明显降低，考虑与KD急性期机体炎症反应有关。但在典型KD组与不典型KD组的PA水平比较并无明显差异，尽管典型KD与不典型KD有同一病理生理过程[14]，且不典型KD患儿大多诊断时间较迟，体内炎症反应持续时间较长，理论上PA水平应相对较低，本研究结果可能与不典型KD样本量相对较小有关。在CAL组与nCAL组的数据分析中发现，CAL组的PA、Alb水平明显降低，NEUT、CRP、ESR水平显著升高，而PLT、ALT水平比较无明显差异，KD患儿PLT增多是由于大量免疫复合物及炎症因子沉积于血管壁引起血管内皮细胞损伤导致，大多出现在KD病程7天后[15]。在PA水平与有关指标的相关性分析中发现，PA与NEUT、CRP、ESR水平存在负相关关系，机体炎症反应越重时，PA被消耗的越多，而NEUT、CRP产生的越多，ESR亦增快。通过ROC曲线分析发现，曲线下面积为0.645，选取截断值为82.5 mg/L时，敏感度为87.0%，特异度为69.5%，说明血浆PA水平对于KD合并CAL有一定的预测作用。

由于本研究仅采集了5年来住院的128例KD病例，其中合并CAL仅有23例，样本量较少可能导致结果的偏差，这些都有待今后扩大样本量，进行多中心、大样本的研究，以进一步明确PA对KD患儿合并CAL的预测价值。