甲状腺具有乳头状癌核特征的非浸润性滤泡性肿瘤6例临床病理分析

赵汝楠，刘艳芳，何妙侠，郑建明

具有乳头状癌核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤(non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features, NIFTP)是WHO(2017)内分泌器官肿瘤分类中新增的交界性肿瘤，在既往的WHO内分泌器官肿瘤分类诊断指南包括一部分非浸润性的恶性潜能未定的高分化甲状腺肿瘤及部分原病理诊断中的包裹性非浸润性甲状腺滤泡性乳头状癌，其并未将NIFTP单独提出。WHO(2017)内分泌器官肿瘤分类将 NIFTP定义为起源于滤泡上皮细胞的具有乳头状癌细胞核特点的包裹性或界限清楚的非浸润性滤泡性肿瘤，该肿瘤具有极低度的恶性潜能，生物学行为属于交界性肿瘤。本文通过回顾性分析6例NIFTP的临床特点、病理学特征、免疫表型、治疗及预后，进一步加强对该病的认识水平。

1 材料与方法

1.1 材料收集上海长海医院2018～2019年6例NIFTP手术切除标本。6例女性患者中5例均无明显症状，1例双侧甲状腺结节10年近期增大。甲状腺各项激素水平3例正常；2例甲状腺球蛋白增高；1例术前患有甲状腺功能减退，TG降低，TPOAb、TGAb均增高。4例合并结节性甲状腺肿，1例合并桥本甲状腺炎。年龄39～65岁，中位数44.5岁。超声示2例为混合回声结节，4例为低回声结节，边界均较清。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林充分固定，常规脱水、包埋、制片及HE染色。免疫组化采用EnVision两步法染色。一抗包括CK19、HBME-1、Cyclin D1、Galectin-3、K-RAS、SDF-1、Ki-67，均购自福州迈新公司。BRAF V600E抗体购自DAKO公司。具体操作步骤严格按试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 眼观肿瘤最大径1～6 cm，平均直径3.68 cm；肿瘤4例实性，1例囊实性，1例囊性；均为灰白、灰黄色；2例可见钙化；1例为多发性，5例为单发性；界限均清楚。

2.2 镜检6例术前均未行甲状腺细针穿刺。HE镜下可见肿瘤组织与周围界限清楚或有完整包膜(图1)，未见血管或包膜侵犯；细胞主要呈滤泡状生长方式为主，滤泡大小不等(图2)，部分腔内可见胶质蓄积，部分病例局灶区域可见不典型的乳头样结构或无乳头结构，局部细胞核呈毛玻璃样改变(图3)，无细胞坏死，无实性细胞巢，无砂砾体，无高分裂增殖活性。部分病例伴周围组织的纤维化、钙化。周围甲状腺呈结节性甲状腺肿或桥本甲状腺炎改变。

2.3 免疫表型肿瘤细胞中CK19(图4)、HBME-1、Galectin-3(图5)、Cyclin D1、SDF1、K-RAS均阳性，与经典的甲状腺乳头状癌不同，BRAF V600E均阴性(图6)，Ki-67增殖指数≤1%。

3 讨论

3.1 NIFTP的定义Nikiforov等[1]首次报道非侵犯性的包裹性滤泡性甲状腺乳头状癌(encapsulated follicular variant of papillary thyroid carcinoma, EFVPTC)因侵袭性及不良转归风险极低，被重新命名为“NIFTP”。对于该肿瘤的诊断，要求将病变全部取材观察，术中冷冻诊断及细针穿刺均无法进行全面的观察进而无法得到准确的诊断结果。WHO(2017)内分泌器官肿瘤分类的更新对于原本直接诊断为包裹性非浸润性甲状腺滤泡性乳头状癌的这类肿瘤更名为NIFTP，将其从癌的诊断改为交界性肿瘤；同时将原WHO内分泌器官肿瘤分类中的非浸润性恶性潜能未定的高分化肿瘤也归为NIFTP[2]。这一改变降低了甲状腺乳头状癌的诊断率[3]，同时将原本需要做甲状腺根治切除及淋巴结清扫的手术方式改为单纯肿瘤切除，甚至随访即可，患者术后无需长期服用药物或放射性碘治疗，减轻患者的的精神压力和经济压力，也节省了医疗资源浪费。

3.2 临床特征根据以往的数据显示，该肿瘤在欧美等国家的甲状腺肿瘤中具有10%～20%的发病率，但在亚洲国家的发病率较低。NIFTP在临床上多表现为无痛、可活动的、界限清晰的结节，多无明显的症状，仅少数病例因肿瘤增大压迫气管而出现呼吸困难等表现。患者甲状腺功能多正常，部分甲状腺功能异常者常合并结节性甲状腺肿或桥本甲状腺炎等其他基础疾病。肿瘤直径2～4 cm，也可更大。具有明确的较薄的完整包膜或无包膜，但与周围组织分界较清。男女发病率1 ∶3～1 ∶4。发病年龄跨度较广，但多见于40～60岁。B超表现常与滤泡性腺瘤类似，多显示为实性、低回声或混合回声的边界清楚局限性结节，一般无微钙化[4]。根据美国放射协会基于超声特征对甲状腺结节进行TI-RADS分级显示，大多数NIFTP结节可划入TI-RADS 4级，少数提示为TI-RADS 3或5级[5]。

3.3 组织学特征(1)包膜的完整性或界限清楚。(2)以滤泡为主的生长模式(不能有乳头结构或<1%乳头结构)，不能有砂砾体、更不能有≥30%低分化的(实性、梁状、岛状)组织结构。(3)可以允许有乳头状癌的核特征(核评分2～3分)。(4)无包膜或淋巴管、血管侵犯。(5)无坏死。(6)无高分裂增殖活性(每10个高倍视野<3个核分裂象)。

3.4 免疫表型本组6例NIFTP的免疫表型与其他滤泡源性肿瘤类似，其中CK19、HBME-1、Cyclin D1、Galectin-3、SDF1、K-RAS均可呈不同程度阳性。Ki-67增殖指数低。与经典的甲状腺乳头状癌不同的是，NIFTP的BRAF V600E均阴性。

图1 肿物与周围组织界限清楚 图2 细胞以滤泡状生长方式为主 图3 局部细胞核呈毛玻璃样，核评分2～3分 图4 肿瘤细胞CK19阳性，EnVision两步法 图5 肿瘤细胞Galectin-3阳性，EnVision两步法 图6 肿瘤细胞BRAF V600E阴性，EnVision两步法

3.5 分子学改变NIFTP常见的基因学改变是RAS突变(包括K-RAS、N-RAS、H-RAS)。RAS突变可在多种恶性肿瘤中检测到，包括胰腺癌、结直肠癌、肺癌、皮肤癌、子宫内膜癌、甲状腺肿瘤等[6-7]。其中在甲状腺肿瘤中，突变频率N-RAS>H-RAS>K-RAS，突变率36%～67%，N-RAS的突变频率最高[8]，突变类型主要是61号密码子的突变。该突变与滤泡性肿瘤(包括滤泡性腺瘤、滤泡癌及部分滤泡亚型的乳头状癌)的基因改变类似。另外，NIFTP还可以伴有PPARG基因融合(也发生于滤泡性肿瘤及部分侵袭性包裹性滤泡性乳头状癌) 和THADH基因融合(亦发生于侵袭性包裹性滤泡性乳头状癌)，偶见BRAF K601E基因突变(发生于侵袭性包裹性滤泡性乳头状癌及滤泡癌)，故以上几种基因学改变对于鉴别诊断无明确意义[8]。但NIFTP一般无BRAF V600E基因突变及RET基因突变，这一点与经典的乳头状癌不同(常可伴BRAF V600E及RET基因突变)[8]，该分子改变对诊断具有一定的鉴别意义。其从分子角度支持将原来的部分非侵犯性滤泡性甲状腺乳头状癌(follicular variant of papillary thyroid carcinoma, FVPTC)更名为NIFTP。本实验虽未做相关基因检测，但相应免疫表型也支持该观点。

3.6 鉴别诊断(1)过度诊断为乳头状癌：严格按照毛玻璃核的3个标准：大小和形状的异常、细胞核膜的异常、染色质特点进行评分。核评分2～3分。大多数可见乳头状结构，与周围组织界不清，浸润生长。(2)滤泡癌：基本结构和滤泡性腺瘤类似，都是滤泡性的结构，被包膜包裹，同时不具有乳头状癌的细胞核特征；但滤泡癌的包膜一般不完整或有明确的侵犯包膜，或者有肿瘤侵犯血管或转移。(3)滤泡性腺瘤：包膜完整或界限清楚的滤泡状生长模式，无包膜或脉管浸润，无乳头状癌核特征，核评分0～1分。(4)恶性潜能未定的滤泡状肿瘤(follicular tumour of uncertain malignant potential, FT-UMP)：缺乏乳头状癌的核特征，与NITFP相比，应有可疑包膜或脉管浸润或界限清楚的甲状腺滤泡生长模式的肿瘤。(5)恶性潜能未定的高分化肿瘤(well differentiated tumours of uncertain malignant potential, WT-UMP)：与NITFP相比，要有明确或不确定乳头状癌的核特征；但应有可疑包膜或脉管浸润或界限清晰的滤泡生长模式肿瘤，易于鉴别。

3.7 治疗及预后考虑到手术方式的不同，常规甲状腺肿瘤多行术中冷冻病理诊断，但由于NIFTP的诊断需要全面细致的观察肿瘤与周围组织或包膜的关系，而术中冷冻取材有限，故术中冷冻的诊断常常无法达到临床医师理想的诊断结果。该肿瘤属于惰性肿瘤，具有极低的恶性潜能，预后极好，完整切除后复发转移率极低，故仅建议进行单纯肿瘤切除甚至定期随访观察即可，不建议行完整的甲状腺切除及放射性碘治疗[9-11]。但实际工作中，临床医师会根据患者病变情况进行不同的手术方式，比如甲状腺部分切除或甲状腺癌根治术。本组术后随访5～10个月，均未见患者复发或转移。