单纯性脑震荡大鼠不同脑区损伤的研究进展

【摘 要】单纯性脑震荡作为一种轻型的创伤性脑损伤类型，已经严重危害到人类的生命安全和生活质量，损伤后各种炎症反应参与的过程直接影响着疾病的转归和预后，甚至对人类的学习记忆功能造成了很大的伤害。所以我们课题组研究了单纯性脑震荡对人类不同脑区的危害，了解疾病的发展过程，能更有效地控制疾病对人体脑区造成的损伤以及提高对单纯性脑震荡的认识。

【关键词】 单纯性脑震荡;大鼠

创伤性脑损伤是头部遭受暴力引发的一系列复杂病理损伤，其发病率和致残率较高。在我国年发病率为55.4 人/10万人口，并呈逐年上升趋势。单纯性脑震荡是创伤性脑损伤中的轻型脑震荡损伤类型，发生率较高，机制不明。大量事实证明，该类损伤虽为轻型头部损伤，但常常会给伤者留下较持久的脑震荡综合征，表现为学习、记忆等方面的障碍[1，2]，严重影响患者的生活质量。大量国内外研究证实创伤性脑损伤的转归及预后主要取决于损伤后诱发的各种继发性病理生理变化[3]。所以本文主要针对单纯性脑震荡大鼠不同脑区的损伤以及各种炎症因子的参与过程作一综述。

1 大鼠不同脑区mPGES-1参与介导的脑损伤

近年来，国内外学者普遍认为单纯性脑震荡损害后导致继发性脑损伤引发的一系列病理生理改变在很大程度上决定了颅脑创伤患者的转归及预后。钙超载、缺血缺氧、炎症反应、自由基及兴奋性氨基酸毒性作用等在继发性脑损伤中起到了重要作用。mPGES-1是前列腺素代谢途径的关键酶之一，是炎症部位诱导前列腺素E2（PGE2） 产生的末端限速酶，在关节炎、炎症相关性发热和疼痛、动脉粥样硬化及癌症的病理生理中发挥着重要的作用，国内mPGES-1的研究主要集中在它参与关节炎的炎症疼痛过程方面[4]，对于mPGES-1 在脑损伤中的研究未见相关报道。有研究报道[5]，mPGES-1介导合成的前列腺素是脑创伤后炎症级联反应的重要介质。我们课题组王嘉南[6]等人的研究也得出了同样的结果。mPGES-1在单纯性脑震荡后不同时间点的阳性表达和阳性细胞计数情况以及蛋白的表达明显增高，使其在形态和功能方面发生可塑性变化。研究还发现单纯性脑震荡致伤后mPGES-1的阳性表达除了在海马CA1-4区之外，在中隔、梨状皮质、扣带皮质、CPu、嗅结节和胼胝体也明显发现了同样的结果。典型的mPGES-1阳性细胞呈圆形或卵圆形，细胞轮廓清晰，胞质深棕色，胞核不着色。致伤后7天即反应晚期阳性细胞表达接近恢复正常，但蛋白质表达仍高于正常。分析可能的原因是由于蛋白质表达由基因调控实现，因而滞后于形态学方面的变化。

2 大鼠海马区iNOS参与介导的脑损伤

海马是大脑边缘系统的重要组成部分，是研究人类、动物学习记忆的经典脑区[7]，据其形态、不同皮质区发育的差异及纤维排列的不同将其划分为六个区域：CA1、CA2、CA3、CA4、上齿状回（DG1）和下齒状回（DG2），其功能不尽相同，其中CA1、CA3、DG 区在学习记忆中担负着尤其重要的作用[8]。目前，越来越多的证据表明，创伤性脑损伤后诱导型一氧化氮合酶iNOS的过表达及激活参与了脑缺血及脑创伤的病理生理过程[9]。此发现与国内外一些学者的研究发现近似。廖维宏[10]和高立达[11]等人认为，创伤性脑损伤后随即出现大量的iNOS阳性细胞，3天达到高峰 ，在上述报道中，虽然脑损伤模型的制备方法、受损程度及iNOS在脑损伤后的时序性变化规律不尽相同，但均证实脑损伤早期即可出现iNOS阳性表达，随着损伤时间的延长，其表达逐渐增强，由此进一步加深了我们关于iNOS参与单纯性脑震荡继发性病理损伤的推测。而关于iNOS在单纯性脑震荡大鼠海马区的表达研究还不清楚，李恒希[12]等人的研究正好弥补了这一不足，他们发现实验中在正常对照组大鼠海马可观察到染色很弱、呈圆形或卵圆形、细胞轮廓不清晰的iNOS阳性细胞，其蛋白质表达较弱。单纯性脑震荡致伤早期3小时开始出现iNOS阳性细胞计数增多，细胞轮廓逐渐清晰及蛋白质表达增强3天组分别出现iNOS蛋白相对表达量高峰及免疫组化阳性表达高峰，iNOS阳性细胞胞质呈棕色，胞核不着色，细胞轮廓清晰，染色最深。

3 大鼠前额叶皮质、海马区TNF-α参与介导的脑损伤

肿瘤坏死因子（TNF-α）是一种具有多种生物学活性的炎症或组织损伤介质，参与脑损伤的发生发展及神经细胞增殖分化过程，同时也影响神经递质的释放等[13]。TNF-α主要由胶质细胞产生，并在中枢神经系统中广泛存在，参与了多种中枢神经系统相关疾病的生理病理过程[14]。正常脑组织中的TNF-α不表达或少表达，是维持神经组织生长发育、分化及功能发挥等作用的要素之一。

国内对不同脑损伤模型的研究发现，大鼠脑创伤模型后早期损伤灶及周围皮质即可出现TNF-α阳性表达，并在不同时间点出现表达高峰，随后出现不同的表达高峰[15]。我们课题组近几年的研究也发现单纯性脑震荡致伤后3小时TNF-α阳性表达逐渐增强，于第3天达高峰，第7天开始下降。此变化规律与本课题小组前期报道的TNF-α在前额叶皮质的变化规律相似[16]。上述研究报道和本课题组的实验结果都说明单纯性脑震荡致伤后早期即可产生TNF-α，随着损伤时间的延长，表达逐渐增强，到了损伤后期出现减弱。证实TNF-α 参与了单纯性脑震荡致伤后的病理生理变化，TNF-α的逐渐活跃加强了炎症级联反应，有可能加重颅脑损伤继发性损害，导致脑水肿等并发症。

4 展望

随着社会经济的发展，交通事故或运动意外所致的创伤性脑损伤临床案例日益增多。创伤性脑损伤后的一系列损伤级联反应在继发性脑损伤中起到了至关重要的作用。其中mPGES-1、TNF-α和iNOS等炎症因素作为病理生理过程中的关键环节，是脑损伤发生发展的重要致病因素，很大程度上决定了颅脑损伤患者的转归及预后。而单纯性脑震荡作为轻型的脑损伤类型，在损伤中炎症因素也参与了整个疾病的过程，尤其是炎症因子介导的继发性损伤对人体造成的伤害也是不容忽视的。我们的研究对后期进行TNF-α炎症因子等干预机制的研究和探索具有非常重要的意义，并且只有更多地了解这些炎症反应与脑损伤之间的联系，才能为进一步阐明脑损伤后的病理变化及其损伤发生的神经机制提供依据。

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