安罗替尼联合恩度或顺铂胸腔灌注治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床研究

郑文慧 米虽才 陈志明

[摘要] 目的 观察安罗替尼联合恩度或顺铂胸腔灌注治疗NSCLC恶性胸腔积液的疗效及安全性。 方法 将2018年5月～2019年11月海沧医院肿瘤科收治的84例多线治疗后NSCLC伴胸腔积液患者，随机分为安罗替尼联合恩度胸腔灌注治疗组及安罗替尼联合顺铂胸腔灌注对照组。两组患者均口服安罗替尼，行胸穿置管引流胸水后，治疗组及对照组分别采用恩度45 mg胸腔灌注，或顺铂40 mg/m2胸腔灌注，每周2次，最多4次为1个疗程。比较两组患者的近期疗效、生活质量，治疗1周、2周及3周后胸水VEGF水平及治疗期间毒副反应情况。 结果 治疗组近期疗效中OOR为72.7%，高于对照组35.0%（P<0.01）;PFS为95 d，亦高于对照组53 d（P<0.05）。治疗组患者生活质量改善32例（72.7%），高于对照组的20例（50.0%）（P<0.01）;治疗组治疗后1周、2周及3周胸水VEGF水平显著低于对照组;且白细胞减少、恶心呕吐、肝肾功能损害等并发症发生率也低于对照组（P<0.05）;两组无咯血、血栓形成等不良事件发生。 结论 安罗替尼联合恩度治疗NSCLC恶性胸腔积液的疗效显著，且优于联合顺铂，可有效降低VEGF水平，安全性好。

[关键词] 安罗替尼;恩度;非小細胞肺癌;胸腔积液

[中图分类号] R734.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）13-0076-04

[Abstract] Objective To observe the efficacy and safety of anlotinib combined with endo or cisplatin pleural infusion in the treatment of NSCLC malignant pleural effusion. Methods 84 patients with NSCLC and pleural effusion after multi-line treatment at Haicang Hospital from May 2018 to November 2019 were randomly divided into anlotinib combined with Endo pleural infusion therapy group and anlotinib combined with cisplatin pleural infusion control group. Patients in both groups were treated with anlotinib orally. After the pleural fluid was drained by thoracentesis， the treatment group and the control group were treated with Endo 45 mg pleural infusion， or cisplatin 40 mg/m2 pleural infusion， twice a week， up to four times as one course. The short-term efficacy， quality of life， VEGF levels in pleural fluid after 1 week， 2 weeks， and 3 weeks of treatment， and the side effects during the treatment were compared between the two groups. Results The OOR in the short-term efficacy of the treatment group was 72.7%， which was higher than that（35.0%） of the control group（P<0.01）. The PFS was 95 days， which was also higher than that（53 days） of the control group（P<0.05）. The quality of life of patients in the treatment group was improved in 32（72.7%） cases， which was higher than 20（50.0%） in the control group（P<0.01）. The levels of VEGF in the pleural fluid at 1 week， 2 weeks， and 3 weeks after treatment were significantly lower than those in the control group. The incidence of complications such as leukopenia， nausea and vomiting， and damage to liver and kidney function were also lower than those in the control group（P<0.05）. No adverse events such as hemoptysis and thrombosis occurred in the two groups. Conclusion Anlotinib combined with Endo in the treatment of NSCLC malignant pleural effusion is significantly effective， and is better than the combination of cisplatin， which can effectively reduce the level of VEGF and has good safety.

[Key words] Anlotinib; Endo; Non-small cell lung cancer; Pleural effusion

恶性胸腔积液是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一種并发症，大量胸腔积液会影响患者的呼吸和循环功能，若不能及时控制病情，会增加死亡风险[1]，是临床急需处理的肿瘤伴随症状之一。安罗替尼是一种新型抗肿瘤药物，在抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长方面效果显著，具有较好的特异性及安全性[2]。2018年5月8日被cFDA批准用于肺癌的三线及以上治疗，且被中国临床肿瘤学会（Chinese society of clinical oncology，CSCO）纳入指南使用[3]。本研究通过随机分组的研究，对比了安罗替尼联合使用恩度与其联合使用顺铂胸腔内灌注治疗NSCLC恶性胸腔积液临床治疗的疗效及临床相关的毒副反应情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年5月～2019年11月在厦门市海沧医院肿瘤科收治的84例多方案治疗后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌伴恶性胸水患者，男62例，女22例。以随机的数字表法将患者分为两组。其中治疗组44例，对照组40例。两组患者一般资料统计学无差异（P>0.05）。见表1。

纳入标准[4]：①患者年龄18～70周岁;②ECOG评分≤2分;③局部晚期或转移性NSCLC患者既往已行规范化疗两种方案以上后再次进展或复发的。若患者基因检测存在EGFR基因突变或ALK阳性，应在接受相应的分子靶向药治疗进展后，接受化疗两个方案再次进展或复发;④合并经化疗药物和（或）生物反应调节剂治疗无效≥1个月的初治或者曾腔内治疗后仍出现中等量以上的胸腔积液;经过多种化疗药物和（或）其他药物腔内治疗无效≥1个月，现仍存在大、中量恶性胸水;⑤预计生存期3个月及以上;⑥评估患者肺、心、肝、肾等脏器功能及凝血功能大致正常;⑦知情并自愿参加治疗，签署经医院伦理委员会批准的治疗同意书;⑧1个月内无大创伤或手术。

排除标准[4]：①对使用本品任何一种主要化学药物成份或其他药物性质过敏者;②中央型肺鳞癌或具有大咯血风险的患者;③重度心、肝、肾功能不全患者;④女性患者处于妊娠期及哺乳期。

1.2 方法

两组患者均给予盐酸安罗替尼胶囊（福可维）12 mg po qd，d1～14，q21d口服治疗。经彩超定位诊断后行胸腔穿刺置引流管分次引流胸水至干净（24 h内引流量不多于1000 mL）。治疗组予恩度45 mg加0.9%氯化钠注射液稀释至50 mL后行胸腔注射后，嘱其缓慢变换体位/15 min，3 d后再次引流干净后按前方法用药，每周2次，最多4次为1个疗程。对照组采用顺铂40 mg/m2加0.9%氯化钠注射液稀释至50 mL行胸腔注射，余同治疗组。

1.3 观察指标

在治疗后1个月后对所有患者进行检验。临床症状：①完全缓解（CR）：胸水完全消失，且4周没有复发。②部分缓解（PR）：胸水减少至50%以下，且后续观察中增长缓慢。③病情稳定（SD）：胸水减少0%～50%之间，且缓慢增长。④病情进展（PD）：治疗4次后，胸水仍持续增长。以WHO制定的胸腔积液评价方案为标准评估患者治疗的近期疗效，主要比较两组患者的胸水总体客观缓解率（ORR）及无进展生存时间（PFS）。ORR=（CR+PR）例数/总患者例数×100.00%。参照Karnofsky评分（KPS）评价患者生活质量，按照评分变化分为：改善（治疗后KPS增加≥10分），稳定（变化<10分），降低（减少≥10分）[5]。同时记录两组患者胸水情况，比较其治疗前及治疗1周、2周及3周后胸水血管内皮生长因子（VEGF）水平。VEGF是反映肿瘤血管生成的特异性正向调控因子，也是参与胸腔积液形成的关键，检测胸腔积液VEGF水平能够用于评估患者病情和预后[6]。按照NCI CTCAE V4.0分级标准进行评价和分级，比较两组患者治疗期间毒副反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS19.0软件进行数据处理，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验;计量资料以（x±s）表示，采用t检验;两组患者治疗1周、2周、3周后胸水VEGF水平，采用方差分析F检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的近期疗效比较

随访至2020年2月，治疗组44例患者共行胸水引流及药物灌注治疗104次，平均2.36次/例;对照组40例患者总共行112次胸水引流及药物灌注，平均2.80次/例。全组84例患者均可客观评价近期的疗效，治疗组患者胸水ORR 32例（72.7%），显著高于对照组的14例（35.0%），有统计学差异（P<0.01）。治疗组患者胸水PFS为95 d（95% CI：34～156），明显长于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 两组患者的生活质量（QOL）比较

通过比较两组患者KPS评分变化，治疗组患者QOL改善32例（72.7%），显著高于对照组QOL改善20例（50%），差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组患者治疗前后胸水VEGF水平比较

两组患者治疗后1周、2周、3周后，经方差分析F检验，两组患者胸水VEGF水平较治疗前均显著降低，具有统计学差异（P<0.01），两种方案治疗均有效降低了患者胸水VEGF水平。其中，治疗组患者治疗后1周、2周及3周胸水VEGF水平较治疗前显著降低且低于同期对照组，有统计学差异（P<0.05）。见表3。

2.4 两组患者治疗期间毒副反应情况比较

两组患者均未出现大咯血、血栓形成、重度肝肾功能损害等严重毒副反应。相比较而言，对照组出现白细胞减少、恶心呕吐、肝肾功能损伤发生率较高，分别为22例（55.0%）、23例（57.5%）、20例（50.0%），经对症处理后缓解差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

中晚期非小细胞肺癌常合并恶性胸腔积液，恶性的胸腔积液形成是直接导致晚期非小细胞恶性肺癌不良预后的重要危险因素[7]。目前处理恶性胸腹水主要有利尿、限盐、全身化疗等全身治疗，以及胸膜剝离术或胸膜固定术等外科手术治疗。全身治疗联合胸腔内局部药物灌注治疗是目前临床上应用的最常见方法[8]。随着将抗血管生成类药物应用于多种实体瘤治疗的疗效逐渐得到证实，此类药物已经发展成为治疗恶性胸腔积液的优选药物之一[9]。安罗替尼属于多靶标小分子酪氨酸激酶的竞争性抑制剂，对VEGFR、PDGFR、FGFR等激酶均有良好的抑制作用[10]，能与VEGF受体竞争性结合，抑制肿瘤新生血管的形成，从而达到抑制其生长的目的[11]。血管内皮抑素可以直接抗VEGF，调节VEGF的表达，抑制新生血管内皮细胞分化、增殖、迁移，减少血管内皮通透性，可以调节蛋白水解酶的活性[12]。顺铂是主要通过引起DNA复制障碍而抑制癌细胞分，文献报道，其临床用药有效率为45%～80%[13]。郑俊琼等[14]应用重组人血管内皮抑素局部灌注使静脉化疗药物治疗无法有效缓解的恶性胸腹腔积液进一步地得到了控制，从而改善了肿瘤患者工作和生活的质量。

本临床试验及观察结果显示，采用安罗替尼联合重组人血管内皮抑素或顺铂胸腔灌注均为治疗非小细胞肺癌伴恶性胸腔积液的有效方法，其中安罗替尼联合重组人血管内皮抑素治疗总有效率高达72.7%，显著优于联合顺铂治疗。治疗组患者胸腔积液VEGF水平在治疗后1周、2周及3周均显著低于对照组，证实安罗替尼联合重组人血管内皮抑素胸腔灌注能够相互协同，更好的降低VEGF水平，抑制肿瘤血管生成，减少胸水生成，此即是治疗组总有效率较高的原因。

在安全性方面，文献显示，安罗替尼治疗常见的AEs有：白细胞减少、肝脏功能损伤（ALT、AST、GGT等升高）、肾功能损伤（血尿、蛋白尿等）、高血压、咳嗽咯血、腹泻消瘦、厌食纳差、倦怠乏力、促甲状腺激素升高、血脂代谢异常、手足综合征、口腔黏膜炎等[15-19]。本研究中患者的不良反应主要为白细胞减少、恶心呕吐、肝肾功能损害等，未发现治疗相关性大咯血、血栓形成、凝血功能严重障碍等事件发生。在白细胞减少、恶心呕吐、肝肾功能损伤方面，安罗替尼联合重组人血管内皮抑素毒副反应显著低于联合顺铂化疗组，这与安罗替尼及重组人血管内皮抑素均分别具有特定的药物靶向位点的药物特征有关。另外，本研究中，安罗替尼联合重组人血管内皮抑素并未明显的增加大咯血、消化道出血、血栓形成、凝血功能异常等严重的不良事件反生的风险。鉴于患者多为晚期患者，研究结果显示安罗替尼联合重组人血管内皮抑素治疗能明显改善患者的生活质量，可显著降低VEGF水平，且毒副反应较低，安全性较好。无论从理论、实验研究或临床实践角度，应用安罗替尼联合重组人血管内皮抑素（恩度）胸腔灌注治疗非小细胞肺癌伴恶性胸腔积液具有优势，值得进一步探索。

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（收稿日期：2020-02-18）