不同粘度羟丙甲纤维素对盐酸二甲双胍体外溶出度影响研究

杨芹 唐琼 朱凤姝 孙文 张春红（江苏豪森药业集团有限公司，江苏连云港222000）

0 引言

随着近年来我国2型糖尿病患者数量的增加，盐酸二甲双胍作为一种常用的口服降压药，其应用量也日益增加[1]。盐酸二甲双胍能够通过抑制肝糖的异生，降低机体肝脏组织葡萄糖输出，进而达到促进外周胰岛素靶组织摄取和利用葡萄糖的效果[2]。羟丙甲纤维素（HPMC）是一种非离子型纤维素混合醚，属于半合成、不活跃、粘弹性聚合物，多被用于作为口服药物的敷料或者赋型剂，目前被用于盐酸二甲双胍缓释片的缓释材料。相关研究显示，不同粘度的HPMC会对药物的体外溶出度产生影响，故而本文将就不同粘度羟丙甲纤维素制备盐酸二甲双胍缓释片时对其溶出度的影响情况进行分析，为提高药物治疗效果，降低不良反应发生提供参考。

1 材料与方法

1.1 材料

本次研究所用盐酸二甲双胍为山东科源制药有限公司生产；美国陶氏化学生产的不同粘度（K100、K4M、K15M、K100M）羟丙甲纤维素；安徽山河药用辅料股份有限公司生产的微晶纤维素以及羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁；磷酸二氢钾、氢氧化钠均购自于天津自福晨化学试剂有限公司。

1.2 仪器

天津泰斯特仪器有限公司出品的FW177型粉碎机；北京航空制造工程研究所出品的HLSH2-6 型湿法制粒机；泰州天泰制药机械厂出品的YK-60型摇摆颗粒机以及VH-5型混合机；天津精天电子仪器有限公司出品的YP300IN型电子精密天平；创志机电科技发展有限公司出品的FLZB1.5型流化床；北京国药龙立科技有限公司出品的DP/30型单冲压片机；天津天大天发科技有限公司出品的RCZ08M和RZQ8D型溶出仪；北京普析通用仪器有限责任公司出品的Tu-1901 型紫外可见分光光度计。

1.3 方法

1.3.1 不同粘度羟丙甲纤维素制备盐酸二甲双胍片（见表1）

表1 不同粘度羟丙甲纤维素制备盐酸二甲双胍片处方（g）

根据设计好的处方来制备盐酸二甲双胍缓释片，首先使用粉碎机将准备好的原料药物充分粉碎，精准称取所需的各种辅料。将称取好的HPMC、盐酸二甲双胍以及微晶纤维素、羧甲基纤维素钠等材料置入到湿法制粒机内，开启设备的底浆和侧浆预混合功能，混合3min后加入适量纯水进行湿整粒。将制备好的湿颗粒放置到流化床内进行干燥处理，在将干燥后的颗粒采用摇摆颗粒剂进行干整粒。将制备好的盐酸二甲双胍干颗粒和硬脂酸镁共同放入到混合机内混合10min。按照每片含盐酸二甲双胍0.5g的标准计算成品片重，再将制备好的混合药料按照标准片重来压片处理。

1.3.2 溶出度测定

首先取磷酸二氢钾6.8g与氢氧化钠0.9g置入瓶内，再向瓶内加入适量的纯净水将其液体定容至1000ml，即得到pH6.8 的缓冲液作为研究用溶出介质。取适量制备好的盐酸二甲双胍缓释片，根据《中国药典（2015版）》[3]通则0931第二法关于溶出度和释放度的测定方法进行盐酸二甲双胍缓释片溶出度的测定。即取制备好的溶出介质1000ml，以100r/min 速度离心处理，分别在1h、3h 和6h、10h 时抽取溶液10ml 进行滤过处理，同时继续补充与溶出介质温度、体积相同的释放介质。抽取上述时间段的续滤液2ml、1ml 和1ml，分别置入到50ml、50ml 和100ml体积的量瓶内，使用空白释放介质将其稀释到所需刻度，充分摇匀。采用紫外-可见分光光度法（参考《中国药典》2015版），在232nm 波长处测定样本的吸光度。另外称取盐酸二甲双胍对照品，采用释放介质溶解后并对其进行定量稀释，制备成每1ml含盐酸二甲双胍5μg的样本溶液，同样采用紫外-可见分光光度法对其进行检测，然后分别计算不同处方药品在不同时间段的释放量。

2 结果

采用紫外-可见分光光度法对释放量进行检测，通过研究可以看出，当以HPMCK100 作为缓释材料时，该处方的溶出度明显增快。而采用HPMCK4M、K15M 以及K100M 作为缓释材料时，在1h 时其溶出度无明显变化，而以HPMCK100M 作为缓释材料的处方，在3h之后其溶出度要明显低于其他各组处方。而以HPMCK4M 和HPMCK15M 作为缓释材料的两个处方的药物溶出度基本接近。由表2可见，随着HPMC粘度的不断增加，盐酸二甲双胍缓释片体外溶出度明显下降，见表2。

表2 不同粘度HPMC的药品溶出度分析

3 讨论

药物体外溶出度测定是为了能够准确反映出药物制剂应用后在机体内的吸收情况和临床治疗效果，进而为缓释制剂的体外试验和体内用药试验相关性评价提供参考依据，其也为制剂处方的进一步筛选和质量控制、后续临床研究等提供了重要依据[4]。本次研究分析了不同粘度羟丙甲纤维素对盐酸二甲双胍缓释片体外溶出度的影响情况，结果发现，随着处方中HPMC浓度的不断增加，盐酸二甲双胍缓释片的体外溶出度呈现出了下降的趋势，但是HPMC K4M 与HPMC K15M 在不同时段的体外溶出度变化不明显。由此可见，盐酸二甲双胍缓释片的体外溶出度与羟丙甲纤维素的粘度具有着一定的关系，因此临床中在制备药品时应合理控制羟丙基纤维素的粘度，以期提高药物的治疗效果。

4 结语

采用不同粘度的羟丙甲纤维素来制备盐酸二甲双胍缓释片时药物的体外溶出度也有着明显的不同，当HPMC的粘度明显升高时，药物体外溶出度呈现出明显降低的趋势，因此选择不同粘度的HPMC，且粘度相差较大时，可对盐酸二甲双胍缓释片的体位溶出度进行相应的调节。