节细胞胶质瘤患者手术前后癫痫发作的危险因素分析

牛文浩，周梦良，王 强，朱义豪，费茂星，汤 婷，王汉东，潘 灏

0 引 言

节细胞胶质瘤(gangliogliomas，GGs)是一种含有神经胶质成分和神经元的混合性肿瘤[1]，约占中枢神经系统肿瘤的0.3%～3.8%，可发生于颅内任何部位，但以颞叶最为多见，是颅内肿瘤中最常见的导致癫痫的原因[2]，并且以难治性癫痫为主，发生率可达到50%[3]。 既往研究主要关注GGs的复发和生存分析，然而GGs大多表现为良性进展，病死率低，预后相对良好[4-5]。但癫痫严重影响患者的生活质量，并且可导致认知恶化，因此预防以及治疗癫痫成为改善GGs患者生活质量的关键，而对GGs术前和术后癫痫发作危险因素研究很少，且多数研究样本量相对较小。因此确定GGs切除术前和术后癫痫发作的危险因素具有重要的临床意义。本研究分析我科收治的病理结果证实为GGs的患者的临床资料，探讨术前术后癫痫发作的危险因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析1991年1月至2018年12月于东部战区总医院神经外科接受手术治疗并经病理检查诊断为GGs的58例患者。根据2016版世界卫生组织(WHO)中枢神经系统肿瘤分类标准[5]，GGs被分为WHO Ⅰ级和WHO Ⅲ级。纳入标准：病理检查结果确诊为WHO I级的GGs和WHO III级的间变型节细胞胶质瘤(anaplastic ganglioglioma,AGGs)。排除标准：病理诊断不明确的神经元和混合神经元-胶质细胞瘤。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集在本院病案库中收集患者病史、诊疗记录、影像及病理检查结果等资料，记录患者的性别、年龄、临床表现、病程以及手术切除程度等临床特点，记录肿瘤分级、位置、大小、边界、性质，是否存在出血、坏死、钙化，以及影像表现是否具有瘤周水肿、占位效应和肿瘤强化等特征。

1.2.2 术前评估根据国际抗癫痫联盟(ILAE)2005年提出的癫痫诊断标准[6]，结合患者病史、脑电图、影像学等资料，由多学科医师共同讨论，明确癫痫的发作形式，并对肿瘤进行合理的定位，设计手术入路。

1.2.3 术后治疗术后结合术前癫痫发作情况预防性或继续口服抗癫痫药物(anti-epileptic drugs,AEDs)，术后使用AEDs为丙戊酸钠，静脉注射，600～1200 mg/d。3 d后改口服，术后持续7 d，如果患者没有癫痫发作及发作史，则停用。癫痫治疗效果参照Engel癫痫外科治疗效果评定标准(Engel I～Ⅳ级)[7]来进行评价。

1.2.4 随访随访数据从患者出院后门诊访视的医疗记录以及电话随访收集，明确患者癫痫控制效果，以及患者出院后的治疗、复发和生存情况。

2 结 果

2.1 一般资料本组58例中，男29例，女29例。发病年龄2～67岁，平均年龄(36.8±14.4)岁，<18岁6例(10.3%)。肿瘤位于幕上52例(89.7%)，幕下6例(10.3%)。颞叶和额叶者所占比例最多，分别为23例(39.7%)和16例(27.6%)。临床症状包括头痛/头晕症状25例(43.1%)，神经功能损伤症状21例(36.2%)，癫痫症状30例(51.7%)。癫痫患者中，全面发作19例，部分发作11例。总体平均病程(23.7±46.0)个月，癫痫平均病程(32.6±55.6)个月[全面发作(36.8±62.8)个月、部分发作(26.3±44.6)个月]。影像学资料显示：实性肿瘤37例(68.5%)，囊实性12例(22.2%)，囊性肿瘤5例(9.3%)；肿瘤边界不清30例(76.9%)，具有占位效应26例(54.2%)，瘤周水肿12例(25.5%)，增强扫描显示强化27例(65.9%)，肿瘤平均大小(3.9±1.8)cm。58例患者中，全部切除43例(74.1%)，部分切除14例(24.1%)，行穿刺活检1例(1.7%)。术后病理按照WHO分级标准，WHO Ⅰ级56例(96.7%)，Ⅲ级AGGs2例(3.3%)。病理结果中，瘤内有出血7例(12.1%)，钙化8例(13.8%)，坏死5例(8.6%)。

2.2 随访结果最终随访49例患者，随访时间22～275个月，平均(94.8±57.4)个月。49例中26例术前有癫痫发作，其中术后达到Engel Ⅰ级19例(73.1%)，Ⅱ级4例(15.4%)，Ⅲ级2例(7.7%)，Ⅳ级1例(3.8%)。术前有癫痫发作的患者术后均预防性使用AEDs，Engel Ⅰ级患者最终实现停药，其余患者仍根据癫痫术后治疗原则服用AEDs。其中有15例复发，4例再次手术后出现肿瘤恶性进展，12例因GGs死亡。

2.3 影响术前和术后癫痫发作的相关因素分析

2.3.1 影响术前癫痫发作的相关因素分析58例患者资料单因素分析显示，与术前癫痫发作相关的变量包括年龄(P=0.001)、存在头痛/头晕症状(P<0.0001)、存在神经功能损伤症状(P<0.0001)、颞叶肿瘤(P=0.028)、肿瘤位置(幕上vs幕下，P=0.025)，见表1。在这些因素中，多元Logistic回归确定存在头痛/头晕(OR：0.145，95%CI：0.029～0.719，P=0.018)、神经功能损伤(OR：0.025，95%CI：0.003～0.207，P=0.001)、颞叶肿瘤(OR：9.981，95%CI：1.829～54.453，P=0.008)是术前癫痫发作的重要独立预测因素。

表1 节细胞胶质瘤患者术前癫痫发作的单因素分析

2.3.2 影响术后癫痫发作的相关因素分析随访到的49例患者资料单因素分析显示，与术后癫痫发作的相关的变量包括年龄(P=0.027)、存在术前癫痫(P=0.023)以及手术切除程度(P=0.015)，见表2。经多元Logistic回归分析，术前癫痫发作(OR：86.672，95%CI：3.356～2238.585，P=0.007)和手术切除程度(OR：0.034，95%CI：0.005～0.245，P=0.001)是术后癫痫发作的重要独立预测因素。

表2 节细胞胶质瘤患者术后癫痫发作的单因素分析

3 讨 论

神经节细胞胶质瘤可发病于任何年龄，以儿童及青少年多见[8-14]，Blumcke等[15]对279例GGs患者的研究显示平均发病年龄为(22.1±11.2)岁。但本组病例平均发病年龄偏大[(36.8±14.4)岁]，18岁以下仅有6例(10.3%)。分析其原因可能本研究为单中心研究，本单位以收治成年患者为主，儿童及青少年患者对就诊单位具有选择性，多去本地儿童医院就诊治疗，所以本组病例更多的说明的是成年GGs患者的特征。另外，GGs患者男女比例相当，无性别差异，好发于颞叶，此与先前文献描述相符[8-15]。

GGs是肿瘤相关性癫痫的首要病因[16]，Luyken等[8]报道的癫痫发作的GGs患者占97%，Law等[17]报道GGs患者所致的癫痫在颞叶癫痫中占37%。本组病例中癫痫发生率为51.7%，其中颞叶癫痫占53.3%。Im等[18]报道的癫痫多为部分发作，但本组患者中部分发作仅占37%，癫痫多表现为全面发作(63%)，且癫痫症状表现多样，癫痫大发作、失神发作、强直发作、复杂发作、精神性发作、部分感觉发作、部分运动发作均有所表现，其中癫痫大发作所占比例最多。此外我们还观察到癫痫病程长于总体病程，全面发作的病程长于部分发作，提示对于癫痫发作的患者，应早期进行头颅MRI检查，排除颅内肿瘤相关性癫痫。

临床上关于GGs术前癫痫发作相关因素分析的文献鲜有报道，Huang等[19]31例GGs和Zanello等[20]18例幕上AGGs的研究认为导致术前癫痫发作的因素包括病变位于幕上以及侵犯颞叶，本研究对58例该病患者进行单因素分析，也证明了肿瘤位于幕上以及侵犯颞叶与术前癫痫发作有关，该结果提示可能肿瘤位于颞叶以及靠近新皮层更易致痫，并且在多因素分析中肿瘤位于颞叶是术前癫痫发作的重要危险因素。

此外，本研究还发现患者年龄以及是否存在头痛/头晕症状和神经功能损伤症状也与术前癫痫发作有关，其中多因素逻辑回归分析发现存在头痛/头晕和神经功能损伤的患者术前癫痫发作的发生率显著降低，此结果与Chen等[21]对1033例脑膜瘤的大样本研究相同。神经功能损伤表明GGs多远离新皮层，更接近颅底。Chen等[21]认为头痛作为一种占位效应的症状，理应与术前癫痫发作成正比，结果却相反，其将此归因于相对头痛而言更多癫痫发作的报告偏倚，亦或因头痛而进行影像学检查到的肿瘤会被较早发现，因此可能具有较小的占位效应和较少的致痫性。在本研究中有头痛头晕症状的患者癫痫的发生率降低原因可能与前述相似。

通过查阅之前相关文献，发现与GGs癫痫预后相关的因素有多种，并未形成统一的定论。本研究中，多因素分析证明存在术前癫痫发作和手术切除程度是术后癫痫发作的重要预测因素。前者是可以理解的，关于手术切除程度被大多数研究认为是影响GGs患者术后癫痫控制的重要因素[18,20,22-27]，争取手术全切能够较好地治愈癫痫。除了在胶质神经元肿瘤中，手术全切在海绵状血管瘤[28]、局灶皮质发育不良[29]和其他低级别胶质瘤[30]等所致的癫痫中也可产生较好的预后。但也有少数研究认为癫痫预后与手术切除程度无关[12,19,31]，Dudley等[12]在对348例儿童低级别GGs研究后提出单纯病灶切除即可改善预后。本研究发现手术切除程度与癫痫预后密切相关，因此，我们认为对GGs患者应该尽可能争取手术全切，既可以更好地控制癫痫症状，还能够减少复发和延长生存时间[8-13]。

术前的癫痫病程也在多数研究中被认为是影响GGs癫痫预后的重要因素，病程较短的患者一般预后较好[19,23,25,30-32]。之前有作者提出，癫痫的发作具有进展性，潜伏期越长，被治愈的可能性就越低[33-34]，在人和动物的研究中都有发现，癫痫长期发作能够使突触可塑性和大脑血流具有进展性的改变，长期的内科保守治疗可能会增加癫痫的耐药性[35-36]。但也有部分研究认为GGs患者癫痫病程的长短和预后无关[18,24,26,37]，在本研究中也没有显著的统计学差异，对此还需要进一步大样本的随访研究。前期有研究认为AEDs的应用与患者癫痫预后不存在相关性[19,23]，并且有研究报道48%～56%的患者实现了不服药情况下的长期癫痫控制[23]，而本研究中则达到73.1%。

综上所述，癫痫是GGs术前常见的临床表现，本研究发现GGs术前癫痫发作与年龄、头痛/头晕、神经功能损伤、肿瘤位于幕上以及颞叶这些因素相关，其中多因素回归分析发现头痛/头晕、神经功能损伤以及肿瘤位于颞叶是术前癫痫发作的重要预测因素。术后癫痫发作与年龄、存在术前癫痫发作和肿瘤切除程度相关，并且多因素回归分析提示存在术前癫痫发作是GGs癫痫预后的重要预测因素，手术全部切除能够较好地控制癫痫发作症状。本研究在普适性方面的优势包括样本量充足，随访时间足够长，并利用多因素分析来识别癫痫发作的重要预测因子，以及发现GGs切除术后长期无癫痫发作的特征。本研究是一项单中心研究，结论不排除偏倚可能，仍需多中心大样本的研究来进行论证。