胃饥饿素与胃癌手术后化疗相关性恶心呕吐的关系研究

王金磊

泰安市交通医院外科，山东 泰安 271000

胃癌是普外科常见的恶性肿瘤之一，复发率及病死率较高，外科手术是目前治疗的主要手段[1]。围手术期辅助化疗对于提高手术切除率、降低术后复发转移、提高5年生存率等至关重要。但是化疗相关性恶心呕吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)是最常见的不良反应，给患者带来一定痛苦，严重者可引起水、电解质紊乱及营养不良，体质较差的患者不得不中止治疗[2]。胃饥饿素(Ghrelin)是胃底黏膜分泌的一种含有28个氨基酸的脑肠肽，具有调节食欲和营养摄入、维持能量平衡、促进胃肠运动和胃液分泌的功能，可促进生长激素释放，又被称为生长激素释放促分泌素受体配体[3-4]。早年的基础研究显示，啮齿类动物发生CINV时血清中Ghrelin水平下降，补充外源性Ghrelin类物质可明显减轻CINV的症状[5]，但近期临床研究较少。本研究旨在探讨血清Ghrelin水平变化与胃癌术后CINV发生的关系，在为CINV的防治寻求更佳方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年2月—2020年5月收治的90例远端胃癌患者，均经病理确诊并行根治性远端胃切除术。病例纳入标准：①组织学检查为胃腺癌；②按照《国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会的胃癌TNM分期标准(2010)》，全组病例为Ⅱ期及以上；③手术适应症明确，身体状况能够较好地耐受手术，KPS标准评分≥90分。除外合并严重心肺功能障碍、凝血功能异常性疾病以及伴发其它器官恶性肿瘤者。全组患者术后满3周开始化疗，应用 FOLFOX4方案：第1 d静脉滴注奥沙利铂(85 mg/m2)，第1、2 d静滴亚叶酸钙(200 mg/m2)，第 1、2 d静注5-氟尿嘧啶(400 mg/m2)+5-Fu 600 mg/m2持续静滴。14 d为1疗程。根据 WHO关于胃癌术后CINV的分级标准[6]，化疗后出现CINV者61例，设定为CINV组，其中男41例，女20例，平均年龄(49.7±12.5)岁；未出现术后CINV者29例，设为非CINV组，其中男19例，女10 例，平均年龄(48.6±11.7)岁。两组一般情况具有可比性。

1.2 血浆Ghrelin监测

所有患者于化疗前1天及化疗开始后第2、4、7、14 d采集空腹静脉血2 ml，离心取上层血浆，-20 ℃保存备检。采用ELISA法检测血浆Ghrelin表达水平。

1.3 统计学处理

2 结 果

两组化疗前后血浆Ghrelin水平比较：结果显示，CINV组血浆Ghrelin水平在化疗第2、4 d较化疗前明显下降，差异具有统计学意义(P<0.01)，而非CINV组变化不明显。见表1。

表 1 两组化疗前后血浆Ghrelin水平比较

3 讨 论

胃癌是我国最常见的消化系统恶性肿瘤。多发生于中老年人群，且发病率随着年龄的增长而逐步增加，发现时后一般多为晚期[7]。根治术是目前治疗胃癌的首选方法，包括微创术与传统开腹术，可以在一定程度上延长患者的生命、控制肿瘤转移[8,9]。在根治手术的基础上辅助化疗对于降低肿瘤的复发和转移、提高临床疗效等具有重要意义[10]。但是化疗相关恶心呕吐(CINV)如影随形，是化疗过程中常见的毒性反应，严重降低患者对化疗的依从性，部分患者可以导致营养状况加剧恶化，影响生活质量与预后而不得已中止化疗[3]。呕吐的发生是不同时期均存在胃运动功能紊乱(胃的逆蠕动)引起。Cabezos等[11]研究发现呕吐时常伴随胃运动的停滞(胃瘫)、胃排空延迟以及诱发胃扩张。CINV受一系列神经递质和神经冲动支配，是一个复杂的病理反射过程，其发生机制目前尚未完全阐明。一般认为化疗药物引起CINV主要通过以下三个途径引发[12]：①消化道黏膜损伤以及肠嗜铬细胞释放5-羟色胺(5-HT)增加，刺激肠壁迷走神经的5-HT受体，兴奋延髓呕吐中枢所致； ②化疗药物直接或间接作用于大脑化学受体触发区(CTZ)； ③患者的既往感受、精神因素反射性刺激大脑皮质通路导致呕吐，此类CINV是一种条件反射，多因患者在前一次化疗时经历了痛苦的CINV，可以表现为化疗开始之前即出现恶心呕吐。总之5-HT的作用是急性CINV发生的主要物质基础，而机体内90%的5-HT分布于消化道EC细胞中。

1999年日本学者Kojima等[13]在大鼠胃组织发现了Ghrelin，属于含28个氨基酸的多肽，是是迄今为止发现的生长激素促分泌素受体(growth hormone secretagogue receptor，GHSR)惟一的天然内源性配体，具有刺激促生长激素(growth hormone，GH)分泌和释放的作用。Ghrelin 在体内有活性酰基化和无活性去酰基化两种存在方式。其在中枢分布于丘脑、垂体等部位；外周则广泛分布于甲状腺、胃肠道、肾脏、肺脏、胰腺、胎盘、肌肉、生殖系统和脂肪组织等脏器中[14]。酰基化Ghrelin存在于消化、心血管和内分泌系统中并发挥重要作用[15]。近年发现Ghrelin还是一种促食欲素，具有促进胃酸分泌、调节摄食及机体新陈代谢等作用。目前Ghrelin在CINV中的止吐作用越来越受到学者的关注。动物实验发现，在雪貂脑室内注射Ghrelin可显著抑制腹腔注射顺铂引起的呕吐[16]。大鼠注射顺铂后下丘脑分泌Ghrelin量显著下降，于侧脑室补充注射微量Ghrelin后可显著增加其摄食量[17]。

严重的恶心呕吐会直接干扰患者正常摄食，生活质量明显下降，有发生水电解质紊乱、营养不良及恶液质的风险，严重者甚至需要接受全肠外营养(TPN)以维持生命，故需要早期干预。报道显示，地塞米松联合应用5-HT3受体拮抗剂(5-HT3RAs)的方案临床效果显著被广泛应用，对急性CINV的控制率可达50%～90%，但对延迟性呕吐的控制率效果欠佳，在50%以下[18]，改用二代5HT3RAs药物帕洛诺司琼则能更好地控制延迟性CINV，且该药具有半衰期长的特点。二代5HT3RAs联合抗精神病药物如奥氮平、丙氯拉嗪等能提CINV高控制率[19]。有人利用循证医学数据研究NK1受体拮抗剂阿瑞匹坦对延迟期性CINV的作用，

结果显示可显著提高其缓解率[20]。但阿瑞匹坦对恶心的效果不如呕吐明显，但一项meta分析文章做了补充治疗：对1686例参与研究者1项随机对照方向，结果证实奥氮平对防治延迟期恶心具有绝对优势[21]，值得临床借鉴。

本组观察90例胃癌根治术患者，化疗2周后61例患者出现不同程度的CINV，CINV的发生率为67.8%，与王宏波等[3]报道的72.5%相似。观测结果显示CINV组血浆Ghrelin水平在化疗第2、4 d较化疗前明显下降，差异具有统计学意义(p<0.01)，而非CINV组相同时间节点变化不明显。由此提示化疗药物可引起血浆Ghrelin水平下降，并推测血浆Ghrelin水平降低可能诱发了CINV的发生。由此提出Ghrelin可能成为治疗CINV的一个新靶点，值得进一步研究并寻求上调Ghrelin水平的新型制剂。