40岁及以下肺癌病人的临床特征与总生存期随访数据分析

葛尚清，杜瀛瀛，孙国平

作者单位：安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科，安徽 合肥230022

肺癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一。在过去几十年中，我国肺癌发病率急剧上升，其中在年轻肺癌病人群体中尤为显著［1］。然而，年轻肺癌病人的临床特征、诊疗特点与预后的关系仍存在争议。本研究回顾性分析年轻肺癌病人的临床特征、诊疗特点以及与总生存期之间的相关性，旨在为提高年轻肺癌诊治效果、延长总生存时间提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料收集2000年1月1日至2019年7月1日在安徽医科大学第一附属医院诊疗、发病年龄低于或等于40岁的肺癌病人的临床信息，并电话随访所有年轻肺癌病人的死亡日期，获取总生存时间。纳入标准：①所有病人均经病理或细胞学证实为原发性肺癌；②所有病人诊断时年龄小于或等于40岁；③病例资料完整，有明确的死亡日期；④病人或近亲属对研究方案签署知情同意书。排除标准：①死亡前3年内有其他恶性肿瘤发病史；②随访资料不完整或失访；③未死亡的病人。符合标准的年轻肺癌病人共251例。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2研究方法采用回顾性分析的方法对251例年轻肺癌病人的临床资料包括性别、诊断时年龄、吸烟状态、家族史、就诊原因、诊断方法、病理类型、诊断时TNM分期、远处转移部位、基因突变状态、治疗经过等，并电话随访所有病人的死亡日期，获取总生存时间（OS）。总生存时间定义为从诊断到任何原因导致死亡的时间。其中TNM分期标准依据国际抗癌联盟∕美国癌症联合委员会（UICC∕AJCC）第8版肺癌TNM分期标准［2］，将所有病人诊断情况进行重新分期。

1.3统计学方法应用SPSS22.0统计软件进行数据分析，计量资料以xˉ±s表示，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，采用Cox回归分析病人预后的影响因素。采用Kaplan-Meier生存曲线计算病人远期生存率分析，利用log-rank检验比较组间生存情况。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1基本特征251例年轻肺癌病人发病年龄（34.5±5.6）岁，发病年龄范围为18～40岁，其中发病年龄在30岁以上者占82.5%。性别分布显示，年轻肺癌病人中男性较女性偏多（53.0%比47.0%）。有明确吸烟史的共49例。调查家族史发现，1位病人的一级亲属患肺癌，所有病人均未见二级亲属患肺癌。

其中45例病人由于穿刺取材少或细胞学诊断未能获悉准确的病理组织学类型。在明确病理类型的206例病人中，腺癌117例，是最常见的病理组织学类型。鳞癌、小细胞肺癌各38例，并列第2位。根据UICC∕AJCC第8版肺癌TNM分期标准，将251例病人重新分期。在非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）病人中，诊断时Ⅲ∕Ⅳ期的占绝大多数。在小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）病人中，局限期10例，广泛期28例。见表1。

2.2临床表现年轻肺癌病人常见的就诊原因包括：咳嗽（55.80%）、胸闷（22.30%）、胸痛（17.90%）。少见的就诊原因包括骨痛（12.00%）、咯血（8.76%）、发热（5.58%）、声音嘶哑等。多数病人（60.60%）表现为两种或两种以上症状。仅有21例（8.37%）病人为体检发现肺部占位而进一步检查确诊。

有14例（5.58%）年轻肺癌病人经病理证实为第二原发恶性肿瘤，其中既往肿瘤病史包括：3例宫颈癌、3例直肠癌，以及乳腺癌、鼻咽癌、甲状腺癌等其他恶性肿瘤。

在合并远处转移的病人当中，最常见的血行转移部位为骨（51.80%），其次是脑（26.30%）、肝脏（13.90%）、肾上腺（8.37%）。胸膜、心包膜也是常见的累及器官。160例病人经细胞学或组织学确诊合并有恶性胸腔或心包腔积液。见表1。

2.3诊疗过程纤维支气管镜取材活检（37.1%）是应用最广泛的诊断方法。经皮肺组织穿刺活检（12.8%）、体表肿块穿刺活检（15.5%）、手术∕胸腔镜取材活检（12.8%）同样是重要的诊断方法。另外有55例病人由于未在我院诊断而方法不详。

表1 251例年轻肺癌病人临床特征

接受根治∕姑息性肺叶切除术的病人共33例（13.2%）。在接受化疗的112例病人中，15例系术后辅助化疗，97例系晚期姑息化疗。另外还有48例病人接受放疗、化疗联合治疗。

251例病人中，有37例有明确的组织标本驱动基因检测结果，其中7例病人有表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失突变，EGFR基因21号外显子L858R突变的共有9例。10例病人有棘皮动物微管相关类蛋白4-间变淋巴瘤激酶形成的融合基因（EML4-ALK）突变，有1例病人EML4-ALK与EGFR19外显子缺失双突变。见表1。

2.4生存分析在251例病人中，总生存时间超过12个月的共有164例，占总人数65.3%。其中超过3年的共60例，超过5年的共38例。

2.4.1 单因素预后分析 （1）将251例病人首先按照是否吸烟进行分组，结果显示有明确吸烟史的病人中位生存时间较无吸烟史的病人中位生存时间更长，差异有统计学意义（P＝0.031）。（2）按照病理类型的不同，将251例病人分为腺癌组、鳞癌组、小细胞肺癌组和其他病理类型组，结果发现腺癌组的中位生存时间最长，差异有统计学意义（P＝0.040）。（3）按照TNM分期进行分组，结果发现早期（I∕II）的年轻肺癌病人中位生存时间较晚期（Ⅲ∕Ⅳ）相比更长，差异有统计学意义（P＜0.001）。最后，以30岁为界限，将251例病人分为两组，结果发现两组病人的中位生存时间差异无统计学意义（P＝0.333）。

单因素生存分析结果提示，年轻肺癌病人的生存时间与吸烟史、病理类型和TNM分期相关，见表2。

2.4.2 多因素预后分析 将吸烟状态、病理类型、TNM分期这三个有统计学意义的因素纳入Cox回归模型进行多因素生存分析，由于SCLC分期标准与NSCLC不同，故多因素回归分析仅纳入168例NSCLC病人。分别按照TNM分期、病理类型、是否有吸烟史分组，TNM分期以Ⅱ期为参照，病理类型以其他为参照，吸烟状态以不吸烟为参照。根据Cox回归方程计算，结果发现TNM分期（P＜0.001）和病理类型（P＝0.004）是年轻肺癌病人的独立预后因素，见表3。

表2 年轻肺癌251例生存预后的单因素分析∕［月，M（P25，P75）］

表3 年轻肺癌251例生存预后的多因素分析

生存分析可见，分期较早和病理类型为腺癌的病人有较长的总生存时间，预后较好。见图1，2。

3 讨论

肺癌作为目前发病率最高的恶性肿瘤之一，具有5年生存率低、死亡率高等特点。此前美国有调查发现，年轻肺癌病人的临床特征包括：女性、从不吸烟、腺癌和分期较晚等［3］。此外，国外亦有报告年轻病人发生基因异常的可能性增加［4］。因针对年轻肺癌病人的临床研究有限，且通过调查发现发病年龄在40岁以下的肺癌病人数量可观，具有研究意义，故本研究将年轻肺癌病人定义为诊断时年龄小于或等于40岁的群体。

我们的单中心回顾性数据显示，2014年以前诊断年轻肺癌病人的中位年龄37岁，而2014年以后中位年龄诊断35岁，这可能与病人医疗保健意识提高、肺癌诊断方法进步等有关。本研究中未能观察到国外报道的年轻肺癌病人发病率存在性别差异，原因可能与单中心样本量较小有关。国外有学者认为［5］年轻肺癌病人中女性发病率的上升是由于女性群体高发的肺癌病理亚型为腺癌，且女性暴露于烟草、石棉、砷等相关肺癌致病因素环境的几率较男性低［6］。家族史方面，有明确肿瘤家族史的仅1例。这可能与研究对象年轻、其亲属年龄偏小未到肿瘤发病时间有关。Jiang等［7］研究提示，青年肺癌与老年肺癌在家族史上差异无统计学意义。

腺癌是年轻肺癌最常见的病理类型，这与老年人群中肺癌的主要类型相同，也与国内外近年来肺癌的流行趋势一致［8-10］。本研究中观察到的年轻的非小细胞肺癌病人中，绝大部分诊断时已是Ⅲ、Ⅳ期。国外亦有研究表明，小于45岁的晚期肺癌（Ⅲ∕Ⅳ期）的比例明显高于老年组，与老年人群相比，年轻人群中Ⅰ期肺癌则很少被发现［11］。其原因考虑与病人初诊症状缺乏特异性有关。由于引起咳嗽、胸痛等常见症状的病因众多，且难以引起病人足够的重视，所以在年轻肺癌病人中，以咳嗽为首发症状的人群，往往容易误诊或漏诊。年轻肺癌病人远处转移以骨最为常见，其次是脑、肝、肾上腺，这一结果也与国内外多项临床研究结果基本一致［12-14］。有超过一半的病人出现不同程度的心包腔或胸腔积液，提示青年肺癌病人病情进展较为迅速，需提高对无症状肺癌骨转移、脑转移的警惕与早期识别。

本研究发现，共有14位（5.58%）病人既往有明确的恶性肿瘤个人史，这一现象值得关注。国内有调查显示［15］，第二原发恶性肿瘤为肺癌的多原发癌（LCSPM）中，最多见的是乳腺癌，其次是上消化道恶性肿瘤、甲状腺癌和结直肠癌。但本研究中最常见的LCSPM是宫颈癌，这一结果得到邓玉屏［16］的支持。这一现象提示对于预后较好的乳腺癌、宫颈癌病人应警惕第二原发肺癌的可能。

Tanaka等［17］的另一项研究也提到，年轻的病人EGFR和EML4-ALK突变率更高。王勇等［18］的研究提示在青年肺癌病人中驱动基因表达总体阳性率为64.3%，其中EGFR突变率55.4%，EML4-ALK重排率8.93%，较老年肺癌病人更高。

在生存方面，年轻肺癌病人的生存时间依然不容乐观。经过单因素、多因素分析后发现，病理类型为腺癌、分期早的病人大多预后较其他病理类型、分期晚的病人更好，这与大量临床研究数据相符。本研究发现，有吸烟史的病人中位生存时间较长，这与传统观念相悖，考虑可能与吸烟病人基因突变率高、靶向药物延长总生存期以及样本量较小有关。

综上所述，在年轻肺癌病人中，腺癌是最常见的病理学类型，绝大多数病人就诊时已是晚期，分期及病理类型与病人总生存时间相关。腺癌和晚期是年轻肺癌病人最显著的临床特征，早发现使年轻肺癌病人更受益。本研究限于单中心回顾性数据分析，样本量较小，有关年轻肺癌病人的诊治有待大规模、多中心临床研究进一步探索。

图1 40岁及以下肺癌病人TNM分期与生存预后关系示意图

图2 40岁及以下肺癌病人病理类型与生存预后关系示意图