阿帕替尼辅助标准化疗对晚期胃癌合并肝转移病人疗效及安全性的影响

殷国庆，王忠，周峰，冯媛，赵新汉

作者单位：1延安大学咸阳医院肿瘤内科，陕西 咸阳712000；2西安交通大学医学院第一附属医院肿瘤内科，陕西 西安710061

流行病学报道证实，胃癌已成为世界范围内消化系统最为常见恶性肿瘤之一，每年新发人数可达150万，且死亡率更高居首位；同时该病早期确诊率低，其中初次就诊时达Ⅳ期比例超过20%，而伴肝转移比例亦接近12%［1］。目前晚期胃癌病人临床一线治疗仍以化疗为主，但并无统一方案，且总体疗效欠佳，难以满足临床需要［2］。阿帕替尼是目前晚期胃癌三线治疗首选方案，近年来部分学者相继报道其在二线挽救及一线治疗中辅助应用，并在II期研究显示出对于初治病人一定生存获益优势［3］。本研究旨在探讨阿帕替尼辅助标准化疗对晚期胃癌合并肝转移病人疗效及安全性的影响，为最佳治疗方案选择积累更多循证证据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取延安大学咸阳医院2015年3月至2017年3月收治的晚期胃癌伴肝转移病人共130例，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组各65例；两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

1.1.1 纳入标准 ①根据胃镜活检病理确诊晚期胃癌［4］；②影像学证实肝内转移病灶，且无其他肝外转移病灶；③免疫组化和FISH检测证实HER-2（-）；④既往治疗方案均为一线标准化疗；⑤KPS评分≥70分；⑥预计生存期＞3个月；⑦病人或近亲属知情同意。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.1.2 排除标准 ①既往放射治疗史；②无法耐受化疗及其他抗肿瘤药物治疗；③合并其他系统恶性肿瘤；④恶病质；⑤存在其他部位转移；⑥血液系统疾病；⑦免疫系统疾病；⑧重要脏器功能不全。

1.2治疗方法对照组给予标准化疗方案治疗，包括：①多西他赛（齐鲁制药集团，生产批号1000084）60 mg∕m2，d1；②顺铂（齐鲁制药集团，生产批号10000576）60 mg∕m2，d1；③5-氟尿嘧啶（上海旭东海普药业有限公司，生产批号 10000158）500 mg∕m2，d1～d5；观察组则在对照组基础上加用阿帕替尼（恒瑞制药有限公司，生产批号151023kf），早餐后口服0.85 g，1次∕天；两组均以4周为1周期，共行4个周期。治疗过程中7例行B超引导下肝脏肿瘤射频消融术，3例行胃癌肝转移灶外科切除。

1.3观察指标［5］全部病人均获得电话随访，随访率100.00%；随访时间2～30个月，中位随访时间为17.0个月；①记录无进展生存时间和总生存时间，计算中位值，其中无进展生存时间指本次治疗开始直至病情进展或失访的时间；总生存时间指本次治疗开始直至死亡或失访时间；②血管内皮生长因子（VEGF）、人基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平检测采用罗氏Cobas C710型全自动生化分析仪；③毒副作用评价参考CTCAE4.0标准，包括恶心呕吐、骨髓抑制、外周感觉神经异常、口腔炎、手足综合征及高血压；其中高血压判定标准为血压≥140∕90 mmHg。

1.4疗效判定标准参考RECIST1.1标准进行疗效判定［5］，包括完全缓解、部分缓解、稳定及进展；其中客观缓解＝完全缓解+部分缓解；疾病控制＝完全缓解+部分缓解+稳定。

1.5统计学方法数据分析选择SPSS22.0软件；其中计量资料采用t检验，以±s表示；计数资料采用χ2检验，以%表示，等级数据用秩和检验的方法；生存率比较采用Kaplan-Meier法及log-rank检验；检验水准为α＝0.05。预后危险因素分析采用Cox回归分析法。

2 结果

2.1两组临床疗效比较所有病人均顺利完成治疗；观察组客观缓解率和疾病控制率均显著高于对照组（P＜0.05）。表2。

表1 晚期胃癌伴肝转移病人130例观察组与对照组一般资料比较

表2 晚期胃癌伴肝转移病人130例观察组与对照组临床疗效比较

2.2两组生存时间比较对照组中位无进展生存时间（PFS）和总生存时间（OS）分别为3.4、5.8个月；观察组分别5.5、9.4个月；观察组生存时间均显著长于对照组（P＜0.05）。生存曲线见图1。

图1 晚期胃癌伴肝转移130例两组生存时间比较：A为两组总生存时间比较，B为两组无进展生存时间比较

2.3两组治疗前后实验室指标水平比较观察组治疗后MMP-9和VEGF水平均显著低于对照组、治疗前（P＜0.05）。见表3。

表3 晚期胃癌伴肝转移病人130例观察组与对照组治疗前后实验室指标水平比较∕±s

表3 晚期胃癌伴肝转移病人130例观察组与对照组治疗前后实验室指标水平比较∕±s

注：与治疗前比较，a P＜0.05，VEGF为血管内皮生长因子，MMP-9为人基质金属蛋白酶-9

组别对照组观察组t值P值例数 6 5 65 MMP-9∕（ng∕mL）治疗前132.94±24.95 135.21±25.70 1.02 0.342治疗后82.63±16.74 54.97±12.82a 4.26 0.000 VEGF∕（pg∕mL）治疗前158.48±26.41 154.93±25.70 0.51 0.627治疗后82.06±10.01 49.20±5.89a 3.83 0.000

2.4两组毒副作用发生率比较两组恶心呕吐、骨髓抑制、外周感觉神经异常及口腔炎发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组手足综合征和高血压发生率均显著高于对照组（P＜0.05）；其中观察组中3例因III级手足综合征，在用药第3周阿帕替尼调整剂量至250 mg∕d；7例因II级手足综合征阿帕替尼减量至500 mg∕d；2例病人要求减量并在1个周期后达进展（PD）停药。见表4。

2.5胃癌肝转移病人预后危险因素多因素分析根据COX回归分析结果显示，病理类型和肝转移灶数目是影响胃癌肝转移病人预后独立危险因素（P＜0.05）。见表5。

表5 晚期胃癌伴肝转移130例预后危险因素多因素分析

3 讨论

肝脏是晚期胃癌病人远处转移常见部位之一，且具有肝内多发转移比例高、易合并幽门梗阻、穿孔、腹水及腹膜播散等特点；同时特殊生物学特点决定胃癌伴肝转移难以手术切除，总体比例仅为0.5%～2.5%，临床预后极差［6］。大量临床报道提示［7-8］，系统性化疗用于晚期胃癌伴远处转移病人治疗较单纯支持治疗在延长生存时间、提高生活质量及增加根治性切除风险方面具有优势。

多西他赛属于半合成紫杉烷类抗肿瘤药物，可通过促进微管蛋白聚合，干扰微管解聚，抑制肿瘤细胞有丝分裂增殖而发挥治疗作用；已有研究显示，多西他赛与5-氟尿嘧啶或铂类应用后与晚期胃癌一线治疗总有效率可达20%～36%［9］。临床研究证实，多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶（TPF）方案用于晚期胃癌病人治疗可有效延长PFS和OS，提高总体反应率。但常规化疗方案应用于晚期胃癌病人治疗疾病控制率往往不足20%，中位OS多在10个月以内；同时相当部分难以耐受常规化疗，较易出现治疗中断问题，进一步导致临床获益下降［10］；如何有效提高晚期胃癌病人临床治疗反应率、延长生存时间越来越受到医学界的关注。

近年来靶向治疗药物开始被用于晚期胃癌临床治疗，其中以VEGF抑制剂最为常见；该类药物在欧美指南中已被推荐位二线治疗首选药物方案，但在一线用药方面尚缺乏相关临床证据［11］。阿帕替尼是一类小分子VEGFR抑制剂，其抗肿瘤作用主要通过结合肿瘤细胞VEGF受体，抑制后续肿瘤增殖信号通路，拮抗新生血管形成来达到［12］。VEGF是目前公认反映肿瘤细胞增殖能力关键因子之一，而对其水平进行选择性抑制能够阻断肿瘤血供，诱导病灶坏死萎缩，最终达到缩小肿瘤体积和延缓病情进展的目的［13］。针对晚期胃癌组织学分级为3级以上采用阿帕替尼行一线治疗，疾病控制率可达80.95%，中位PFS达5.34个月，且严重毒副作用发生率不足10%。

表4 晚期胃癌伴肝转移病人130例观察组与对照组毒副作用发生率比较∕例（%）

本研究结果中，观察组客观缓解率、疾病控制率、中位PFS及中位OS均显著优于对照组（P＜0.05），证实阿帕替尼作为一线用药治疗晚期胃癌伴肝转移较单纯化疗在提高病情控制效果和延长生存时间方面优势明显；阿帕替尼已被证实能够高效阻断VEGF受体活性，干扰后续磷酸化进程，降低肿瘤细胞内线粒体活性［14］。同时观察组治疗后MMP-9和VEGF水平均显著低于对照组、治疗前（P＜0.05），说明晚期胃癌伴肝转移病人加用阿帕替尼治疗可有效抑制MMP-9和VEGF表达；其中血清MMP-9水平与胃癌复发转移风险明显正相关；而血清VEGF浓度则可反映肿瘤组织内新生血管速率，且水平越高则生存时间越短［15］。

在药物安全性方面，本次研究中两组恶心呕吐、骨髓抑制、外周感觉神经异常及口腔炎发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），显示晚期胃癌伴肝转移病人加用阿帕替尼治疗后并未导致化疗常见毒副作用风险显著升高；但观察组手足综合征和高血压发生率均显著高于对照组（P＜0.05），与既往研究结论相符［16］，但病人经减量用药及对症干预后均未中断治疗，进一步提示联合用药具有临床应用价值。

本次研究行COX回归分析后显示，病理类型和肝转移灶数目是影响胃癌肝转移病人预后独立危险因素（P＜0.05），其中腺癌与黏液癌、印戒细胞癌相比生存时间更长，与以往报道结果相符；而胃癌肝转移灶数目可能影响预后主要原因为胃癌单个肝转移的病人病理类型、分化程度等往往较好，且接受化疗、局部治疗机会更多。

综上所述，阿帕替尼辅助标准化疗治疗晚期胃癌合并肝转移可有效延缓疾病进展，延长生存时间，但可能增加手足综合征和高血压发生风险；其所具有疗效优势可能与抑制MMP-9和VEGF表达密切相关；同时胃癌肝转移病人预后与病理类型、肝转移灶数目密切相关。但因纳入样本量少、随访时间短及单中心研究等制约，所得结论仍需下一步多中心大样本量前瞻性研究确证。