头孢菌素类药物说明书976份中皮肤过敏试验、交叉过敏警示标志分析

王鹏，荀艳，赵艺，林彤远，陈世雄，王红群

作者单位：芜湖市第二人民医院，a药剂科，b儿科，安徽 芜湖241000

β-内酰胺类抗菌药物在临床广泛应用，尤其是第三代头孢，住院病人中的应用达到59%～100%［1］。虽然《中华人民共和国药典-临床用药须知》［2］和《青霉素皮肤试验专家共识》［3］已明确要求使用青霉素类药品之前需进行皮试，但是对于头孢菌素类是否需要皮试临床一直存在争议。头孢菌素皮试的滥用不仅造成了病人经济负担，一定程度上也导致万古霉素、碳青霉烯类等特殊级抗菌不合理使用［4］。鉴于国内头孢菌素类药物说明书对是否皮试及相关规定描述不统一，本研究收集目前临床常用的15种共976份头孢菌素类药物说明书进行总结分析，并在此基础上结合相关文献，分析、评价该类药物皮试现状，希望为安全、合理使用头孢菌素，避免医疗纠纷等提供科学、可行的建议及参考。

1 资料与方法

1.1一般资料收集芜湖市第二人民医院2018年3月至2019年3月临床常用的如头孢唑林、头孢替安、头孢曲松等15种头孢菌素类药物说明书，其中静脉剂型11种，口服剂型4种，共计976份。所选的头孢菌素来自2013版《中国国家处方集（儿童版）》、《抗菌药物临床应用指导原则（2015版）》。

1.2方法对调查的15种头孢菌素类药物的说明书中皮试、警示语等相关内容进行了统计、分析、评价。同时，结合文献，分析、评价目前头孢菌素类药物对皮肤过敏试验要求的现状。

2 结果

2.1皮肤过敏试验15种头孢菌素中有7个品种，共144份说明书强调在使用前建议进行皮肤过敏试验。其中头孢替安、头孢甲肟收集的共33份说明书中均强调了使用前进行皮肤过敏试验；而头孢曲松、头孢噻肟部分厂家说明书强调使用前需进行皮肤过敏试验；而头孢米诺仅一家厂家说明书未强调使用前需进行皮肤过敏试验，见表1。

2.2交叉过敏警示标志15种头孢菌素中有共计140份说明书有交叉过敏警示标志。但相关描述内容不尽相同，部分药品如头孢克肟、头孢曲松、头孢哌酮舒巴坦、头孢米诺尽管品种相同，但警示标志内容也不相同，见表1。

表1 头孢类抗菌药物说明书976份中关于是否需要皮试及警示标语的说明

3 讨论

3.1 β-内酰胺类抗菌药物皮试现状在国外，青霉素皮试多用于有青霉素过敏史的病人再次使用青霉素的评估。对于头孢类药物的皮试也是用于当病人对一种头孢过敏时，评估其是否耐受拟用的另一种头孢类抗菌药物。如在美国，不论何种抗菌药物，说明书中并未有皮试相关说明。仅部分医疗中心出于谨慎，会在免疫专家的指导下对既往有过敏性休克史的病人进行皮试［5-6］。英国变态反应与临床免疫学会2015年发布的指南指出，仅在病人有青霉素过敏史且青霉素皮试阳性时，在应用头孢菌素类药物前应使用与青霉素不同侧链的头孢菌素进行皮试［7］。日本化疗学会在2004年就建议停用对抗菌药物（包括头孢菌素等）的皮试的要求，建议采用详细询问病史、准备急救措施和密切观察等措施来保障病人用药安全［8］。而国内，青霉素、头孢菌素皮试要求不统一，滥做皮试或滥解释现象严重，存在一旦药物过敏或皮试阳性，永不使用现象。赵昕等［9］对国内55家医院进行β-内酰胺类皮试调查，发现所有医院均对青霉素类注射剂进行皮试；47家对口服青霉素类药品进行皮试；50家对头孢菌素进行皮试（比例为93%）；有4家医院对口服头孢菌素类进行皮试。头孢菌素皮试不规范的现象，不仅导致预防过敏不科学，加重医护工作负担，更加造成医疗资源浪费和环境污染。

另外，由于缺乏国家或权威部门出台的专家共识，相关企业药品说明书中缺少具体皮试操作内容，造成医疗机构皮试液浓度与方法不统一等问题。赵昕等［9］对55家医疗机构关于头孢菌素皮试的调查中显示有26家医院使用原液浓度为0.5 mg∕mL，12家医院使用0.25 mg∕mL等其他浓度；皮试液剂量51家医院为0.01 mL，4家医院为0.02～0.03 mL。许锦英等［10］对皖南地区18家公立医院调查，发现1家皮试液浓度为0.3 mg∕mL，3家为0.3～0.5 mg∕mL，14家为0.5 mg∕mL。

3.2 β-内酰胺类抗菌药物过敏机制由于青霉素类抗菌药物的化学结构及引起过敏的抗原决定簇相对明确，并且国家对皮试液的浓度与皮试适应证及皮试方法也有明确规范，因此青霉素皮试对其过敏的诊断有一定的临床意义。青霉素皮试的阳性预测值在50%，阴性预测值在97%～99%，是目前最快速、敏感、有效的预测青霉素I型变态反应；较其他方法更加快速、方便且特异性高，并且对于成人和儿童均有预测价值，能够降低过敏性休克的风险。

头孢菌素是活性母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）加上各种侧链形成的一类半合成化合物。引发头孢菌素过敏反应的半抗原—主要决定簇与次要决定簇尚不明确。头孢菌素的致敏原除了β-内酰胺环外，还有其产生的以R侧链为主的高分子致敏性聚合物。不同于青霉素类存在共同的抗原决定簇，头孢菌素由于R1侧链结构存在一定差异，故这类药物缺乏共同的抗原决定簇［11］。并且，有研究表明［12］头孢菌素的皮试结果还与生产过程中掺入的杂质蛋白、病人的体质（有哮喘史）、皮试液的保存时间、病人就诊时的疾病状态均有关系。因此，头孢菌素的皮试假阳性率和假阴性率均较高。Yoon等［13］纳入的1 421例（排除有β-内酰胺类过敏史）头孢菌素皮试的前瞻性试验中，1 421例受试者均接受4种头孢菌素皮试，且不论皮试结果继续给予静脉头孢菌素治疗，结果显示有4例受试者出现即刻过敏反应，但其头孢菌素皮试试验均为阴性。该前瞻性试验表明头孢菌素的皮试阳性预测值和敏感值均为0。

3.3青霉素与头孢菌素交叉过敏原理青霉素与头孢菌素，由于分子结构相似，存在部分交叉过敏现象。20世纪80年代前，由于当时头孢菌素主要品种头孢噻吩、头孢噻啶与，青霉素存在共同的苄基侧链，以及当时生产工艺杂质较多等原因，青霉素与头孢菌素的交叉过敏现象的发生率达到10%～30%。目前，两者交叉过敏在未进行青霉素皮试病人中低于1%，其中严重交叉过敏低于0.1%；在青霉素皮试阳性病人中，交叉过敏发生率低于2%。研究结果表明：头孢菌素的7位侧链和青霉素的6位侧链，两者结构越相似，交叉过敏的可能性就越大。第一代头孢菌素与青霉素类的交叉过敏反应发生率约为4%，第二代头孢菌素与青霉素类的交叉过敏反应发生率约为1%［14］；第三、四代头孢菌素的C7位侧链与青霉素类侧链不同，交叉过敏反应罕见［15］。头孢菌素类抗菌药物全身性一般过敏反应的发生率为0.07%～2.8%，过敏性休克罕见（0.000 1%～0.1%）［16-17］。

正确的认识青霉素与头孢菌素交叉过敏的机制及了解、利用药物的化学结构，可以帮助临床合理指导皮肤过敏试验，减少交叉过敏反应的发生率。李平等［18］收集了我国常用的含有相似侧链的β内酰胺类药物，如氨苄西林、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢丙烯、头孢氨苄与阿莫西林含有相似的侧链。如病人阿莫西林过敏，那么在使用氨苄西林、头孢克洛、头孢羟氨苄等药物产生交叉过敏可能性较大。

而笔者搜集的976份头孢菌素类药物说明书中除头孢硫脒外，其余14个品种均有厂家在说明书中强调交叉过敏，并有14.34%的说明书中在警示语中提及头孢类药物过敏者禁用。其中一代头孢说明书共134份，有17份说明书（12.69%）提及青霉素或头孢类过敏者禁用；403份二代头孢说明书中有64份（15.88%）警示语中提及头孢类过敏者禁用或原则上不用；439份三代头孢说明书中有59份（13.44%）警示语中提及头孢类或青霉素过敏者禁用。这些说明书中对交叉过敏的描述过于夸大，且内容不统一，一定程度上造成临床工作者滥做皮试或错误解读。

3.4临床药师对规范头孢菌素皮试的建议目前医患关系紧张、社会舆论倾斜的情况下，不规范的说明书进一步加剧头孢菌素皮试滥用。并且，医疗机构在此情况下，滥做皮试成为规避风险、自我保护的一项措施。这一现象不仅造成了资源的浪费，也造成人力成本的上升。因此，建议国家相关部门对头孢菌素类药物说明书进行统一和规范，指导药品生产企业统一修改说明书，使药品说明书真正发挥指导临床安全合理使用的作用。鉴于当前医患形势，作为临床药师提出以下建议：

①详细询问过敏史比皮试更重要。并且应规范皮试阳性病人书写，如皮试阳性的病人应具体记录其品名，如“头孢××（受试药物化学名）皮试阳性”，不应在病史记录中笼统记录为“头孢菌素类抗菌药物过敏”。并告知病人皮试阳性不等于过敏，做好解释工作。

②明确头孢菌素的皮试指征，并且既往无过敏史的，药品说明书明确要求进行皮试的，应做皮试。对于厂家未提供皮试方法的，建议可使用皮内试验，皮试液参考浓度一般为300～ 500 μg∕mL，结果判断可参照青霉素的方法［19］。虽然皮试液剂量目前尚未有统一规定，但可参考2017版《青霉素皮肤试验专家共识》，皮试时皮内注射1 mL量，儿童注射0.02～0.03 mL。此外，头孢菌素皮试液宜现配现用，如需保存应4℃冷藏，但时间不应超过24 h。配置好的皮试液保存时间过长，也增加皮试阳性率。

③之前有某种头孢皮试阳性，因临床情况确需使用时，应尽量选用化学结构侧链差异大的其他头孢，以减少或避免交叉过敏反应的发生，而且使用前应用拟用药品做皮试；皮试和使用前应告之，并请病人填写相关知情同意书。

④尽量排除对皮试结果干扰。抗组胺药物（苯海拉明、西替利嗪、氯雷他定等）、雷尼替丁等H2受体阻滞剂、全身性肾上腺皮质激素等药物的应用可能影响皮试结果，因此需注意接受皮试病人是否存在以上合并用药的情况［19］。此外，除了并用药之外，也应注意病人体质，如哮喘，可能会增加皮试阳性率，如有可能，加做组胺（0.01 g∕L）为阳性、生理盐水为阴性对照。

⑤做好处理即刻过敏反应的充分准备，0.5～1 h内密切观察用药反应，做好急救措施。

⑥过敏反应是难以预测的，过敏反应的发生不是医务人员的责任，但发生后处理不当或没有相应的救治措施，医院则要面临一定的法律风险。