619例严重药品不良反应报告回顾性分析

王平

作者单位：淮南市食品药品稽查支队投诉举报中心，安徽 淮南232007

《药品不良反应报告和监测管理办法》2011版规定，严重药品不良反应（Serious adverse drug reaction，SADR）是指使用药品引起以下损害情形之一的反应：（1）导致死亡；（2）危及生命；（3）致癌、致畸、致出生缺陷；（4）导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；（5）导致住院或者住院时间延长；（6）导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。虽然SADR发生率较低，但是对病人健康和生命安全的危害很大。本文对2015—2019年淮南市收集上报的619例SADR报告进行回顾性分析，探究其发生的特点、规律、影响因素及临床主要表现，为安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源登录“国家药品不良反应监测报告系统”，导出2015年1月1日至2019年12月31日，淮南市药品生产、经营、使用单位及个人收集上报的药品不良反应数据。

1.2统计方法及内容利用EXCEL数据透视表功能，以“报告表编码”为Σ值，对报告类型、病人性别、年龄、给药途径、药物剂型、SADR发生率高的药品品种及其主要临床表现、不良反应转归等进行统计分析。

2 结果

2.1报告类型5年累计收集上报ADR报告33 745例，SADR报告619例，占1.8%。其中，2015年49例（1.0%）、2016年 92例（1.4%）、2017年 156例（2.0%）、2018年 143例（1.9%）、2019年 179例（2.6%）。SADR报告导致住院或住院时间延长的最多，为421例，占68.0%。见图1，2。

图1 2015—2019年严重药品不良反应619例报告数量分布图

图2 严重药品不良反应619例类型分布图

2.2病人性别、年龄分布619例SADR病人中，男性为268例，占43.3%；女性为350例，占56.5%；性别不详1例。发生SADR的病人最大年龄93岁，最小2岁，其中＞60～70岁年龄段SADR报告为166例，占26.8%，为报告高峰段。见图3。

2.3药物剂型619例SADR报告涉及药物剂型24种，注射剂（包括注射液、粉针剂）发生SADR最多，为460例，占74.3%；其次为片剂，为95例，占15.3%。见表1。

图3 严重药品不良反应619例年龄与性别分布图

表1 严重药品不良反应619例涉及药物剂型分布情况

2.4给药途径619例SADR报告中，静脉滴注给药途径发生SADR最多，为408例，占65.9%。见表2。

表2 严重药品不良反应619例不同给药途径情况

2.5 SADR位居前列的药品品种及其主要临床表现619例SADR报告涉283个品种规格。SADR报告数前15位的药品中，抗肿瘤药物SADR为159例，构成比最高（25.7%）。其中，注射用盐酸吉西他滨的SADR报告最多，40例，占6.5%。其次为抗菌药物63例，占10.2%，其中，注射用头孢曲松钠、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液SADR较多。见表3。

2.6 SADR不良反应转归在619例SADR病人中，采取相应治疗措施后，痊愈113例，占18.3%；好转435例，占70.3%；未好转34例，占5.5%；不详36例，占5.8%；死亡1例，占0.2%。

表3 严重药品不良反应619例中前15位的药品品种及其主要临床表现

3 讨论

3.1 SADR类型及构成比5年累计收集上报SADR报告数及构成比呈现上升趋势。其中，患儿因腹泻静脉滴注喜炎平注射液，发生休克、心搏骤停、呼吸暂停的SADR导致死亡1例，占0.2%。5年仅收集上报1例死亡病例，可能存在漏报情况。因医疗机构及其医护人员仍然存在报告的顾虑，担心报告死亡病例会带来麻烦、影响声誉，缺乏报告SADR死亡病例的主动性。

3.2 SADR与年龄有关70岁以下病人，随着年龄增长SADR构成比呈现上升趋势。61～70岁人群SADR报告占26.8%，构成比明显高于其它年龄段。70～80岁病人SADR报告占16.0%，81岁以上病人SADR报告占5.5%，70岁以上病人，随着年龄增长SADR病例数呈现下降趋势，这可能与我国人均寿命有关，《“健康中国2030”规划纲要》预测2030年我国人均预期寿命79.0岁［1］，近5年我国人均寿命不到77岁。老年人身体生理机能衰弱，肝肾功能减退，对药物的敏感性增高、耐受性降低，药物吸收、排泄的效果和速度均和青壮年有着显著差异，发生药物不良反应的概率明显提高［2-5］。老年人常患有多种基础疾病，有51.33%的老年人每天服药，其中18.74%的老年人每天同时服用3种药物［5］，联合用药相互作用增加了ADR的发生率。因此，老年人用药应小心谨慎，注意密切观察，必要时应适当减少药物剂量。

3.3 SADR与药物剂型和给药途径有关从药物剂型和给药途径分析，注射剂SADR为460例，构成比为74.3%，为高风险剂型。静脉给药SADR为408例，构成比为65.9%，为高风险给药途径。注射剂和静脉给药是ADR监测的重点［6］。主要原因：一是SADR报告主要来源于医疗机构，静脉给药为住院病人最常用给药途径；二是静脉给药绕过胃肠生物屏障［7］，药品杂质和分解产物与药品有效成分一起直接进入血液循环，更容易引发SADR；三是静脉注射液中不溶性微粒、细菌内毒素以及药物浓度过高、滴注速度过快、药物相互作用等因素都有可能引发ADR［7-8］。注射剂不良反应往往发生迅速、程度严重、难以逆转，如不及时救治，会严重危及病人生命安全［9］。应尽量减少静脉给药，严格掌握注射剂的用药指征，按照说明书调配使用，准确把握用药剂量、浓度及滴速。

3.4抗肿瘤和抗菌药物SADR构成比高SADR报告数前15位的药品中，涉及抗肿瘤药物、抗菌药物及解热镇痛药阿司匹林肠溶片，但是上述药物SADR构成比高，并不意味SADR发生率一定就高。其中，抗肿瘤药物SADR构成比最高，为159例，占25.7%，与相关文献报道一致，梁小丽等对377例严重药品不良反应报告的回顾分析发现抗肿瘤药物SADR构成比为26.7%［10-11］。抗肿瘤药物SADR以血液系统损害最多，主要表现为骨髓抑制、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少等，与本文观察的结果一致。主要原因：一是在肿瘤化疗过程中，抗肿瘤药物不仅杀伤肿瘤细胞，同时也严重损伤人体正常细胞，引发药物不良反应；二是肿瘤病人治疗尚无特效药物，抗肿瘤药物联合使用比较普遍，也可能是SADR构成比较高的原因之一。其中吉西他滨SADR报告最多，累及系统-器官主要为血液系统，最常见的临床表现为骨髓抑制；累及系统-器官其次为消化系统，主要表现为恶心、呕吐，与相关报道相似［12］。吉西他滨临床常与紫杉醇类、铂类药物联合使用，紫杉醇类、铂类药物常见的SADR也主要累及血液系统、消化系统，药物联合使用导致SADR发生率增高。此外，吉西他滨为核苷同系物，在细胞内需要脱氧胞苷激酶激活才能活化成吉西他滨三磷酸，并结合到DNA和RNA中。吉西他滨三磷酸的细胞内水平受化疗周期及化疗方案影响；高浓度吉西他滨三磷酸可能会影响其毒性而影响临床疗效［13］。建议临床应对使用吉西他滨的病人加强ADR监测，定期检查血常规，一旦出现严重的骨髓抑制，应及时减低剂量甚至停药。

抗菌药物SADR为63例，占10.2%。其中，注射用头孢曲松钠、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液SADR较多，主要原因除了与药品因素有关外，还可能与上述药品为临床常用抗菌药物，病人使用率高，且剂量较大有关。抗菌药物是临床应用最为广泛的药品类别之一，其不良反应∕事件报告数量一直居于首位，是ADR监测关注的重点［14-15］。医疗机构应该按照国家对抗菌药物管理的有关要求［16-17］，推进处方点评工作，监测抗菌药物处方的适宜性、规范性，保证抗菌药物合理使用。

阿司匹林肠溶片SADR为7例，占1.1%，临床表现为胃肠道出血、呕血、阴道出血、泌尿道出血、牙龈出血，与阿司匹林进入人体被分解为乙酰水杨酸对器官产生强烈刺激有关［18］。阿司匹林7例SADR原发疾病分别为发热、感冒、头痛、牙痛、关节痛，SADR均作为非甾体抗炎药使用引发的。该药物还可抑制血小板聚集，防止血栓形成，对心绞痛、脑血栓和心肺梗死也有较好的预防作用，但是用于抗血栓与用于抗炎相比，使用剂量较低，SADR发生率不高。

3.5关联性评价结果为“肯定”的SADR不多我国药品不良反应报告遵循“可疑即报”原则，“国家药品不良反应监测报告系统”自发呈报的不良反应，由于大部分SADR报告关联性评价结果为“可能”“很可能”，甚至部分SADR并未通过关联性评价，评价结果为“肯定”的SADR并不多。因此本文统计分析的ADR样本，部分ADR可能实为“药品不良事件”，并非真正意义上的ADR。

总之，SADR累及系统-器官范围广，对病人健康和生命安全危害大，是提示影响公众用药安全的最重要信息。SADR的发生与病人年龄、药物剂型、给药途径和用药品种等多种因素有关。合理用药是减少SADR发生的关键因素之一，医疗机构应严格遵循安全性、有效性、经济性、适当性四大合理用药原则，做到能口服不肌注、能肌注不输液。进一步加强抗肿瘤药物［19］、抗菌药物和静脉给药SADR监测，注重收集具有药物警戒意义的SADR等药品安全风险信息，各级ADR监测技术机构应加强药物警戒宣教培训，实施风险预警，提示公众安全用药，尽量减少SADR的发生及其危害。