葛根素制剂的研究进展

巫朝银 陈桐楷 王奇

摘要  葛根素是中药葛根的活性成分之一，具有舒张血管、抗氧化、保护神经细胞及免疫调节等药理作用。但是葛根素的溶解度和生物利用度低、半衰期短。目前在临床使用的葛根素注射液、葛根素滴眼液、葛根素片等普通制剂存在需要多次、大剂量给药，此外葛根素注射液还有溶血、致敏等风险，限制了葛根素的临床应用。针对这些问题，现已开发出多种葛根素的新剂型，可提高葛根素的溶解度、生物利用度。

关键词  葛根素;制剂;纳米;缓控释;生物利用度;溶解度;进展;高分子

Research Progress of Puerarin Preparation

WU Chaoyin，CHEN Tongkai，WANG Qi

（Clinical Pharmacology Institute，Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou 510405，China）

Abstract  Puerarin is one of the active components of Radix Pueraria with many pharmacological effects such as vasodilation，antioxidation，nerve cell protection and immune regulation etc.However，the solubility and bioavailability of puerarin are low and its half-life is short.Puerarin injection，puerarin eye drops，puerarin tablets and other common preparations in clinics need multiple and large doses.In addition，puerarin injection has the risks of hemolysis and allergic reactions，which limits the clinical application of puerarin.To solve these problems，varieties of puerarin preparations have been developed，which can improve the solubility and bioavailability of puerarin.In this paper，the preparation methods，physicochemical properties and evaluation results both in vitro and in vivo of these new preparations are introduced to provide reference for the development of new puerarin preparations.

Keywords  Puerarin; Preparation; Nanometer; Sustained and controlled release; Bioavailability; Solubility; Progress; Polymer

中图分类号：R283 文献标识码：A  doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2020.14.036

葛根素是豆科植物野葛 Pueraria lobate （Willd.）Ohwi或甘葛藤 Pueraria thomsonii Benth 的干燥根中的活性成分之一，是异黄酮类化合物。现代研究发现葛根素具有舒张血管、抗氧化、保护神经细胞及免疫调节的药理作用[1]，临床上用于治疗心血管疾病，一些临床前研究还表明葛根素对脑缺血性再灌注损伤、神经退行性疾病等脑部疾病也有治疗作用[2-4]。但是葛根素的溶解度和生物利用度较低，在体内半衰期短，有研究者认为它是BCS Ⅳ類化合物[5]。目前上市的葛根素制剂有葛根素注射液、葛根素滴眼液、葛根素片等普通制剂，需要多次给药，且生物利用度低。葛根素注射液还存在潜在溶血、致敏等风险。因此需要开发葛根素的新型制剂以增加葛根素溶解度，延长体内的作用时间，提高生物利用度。现将从制法、体内外评价方面对近年开发的葛根素制剂作介绍，为开发新型葛根素制剂提供参考信息。

1 剂型

1.1 速释片

舌下干糊片剂是将药物高度分散在淀粉稀乳液中，经糊化后冻干或烘干，制成一定厚度的纸型干糊片。汪洋[6]以玉米淀粉为基质，利用淀粉的凝沉特性，制成以干糊为骨架材料葛根素干糊片，葛根素的溶解度达到到2.45 g/100 mL，在人工唾液递质中10 min时溶出率达95%，可作为舌下速释片。

泡腾技术能维持制剂内外渗透压动力的，在渗透泵控释给药系统中利用泡腾原理能够促使药物释放。王立[7]以聚氧乙烯N80为助悬剂、碳酸氢钠和柠檬酸为泡腾剂与葛根素制成片芯，醋酸纤维素为包衣材料，聚乙二醇-400为致孔剂，获得葛根素单层渗透泵片。水分进入片芯后，片芯遇水溶胀，在N80与葛根素形成均匀的黏稠混悬液，泡腾剂遇水产生大量的CO2气体，促进葛根素向外渗透，体外释放实验表明该制剂释放药物更彻底。

1.2 骨架缓释片

骨架型制剂是将药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成片剂、微丸或其他形式的制剂。其成本较低、工艺简单，适用于常规的生产设备和工艺条件。周珊珊[8]用HPMC K100M和HPMC E4M作为复合骨架材料制备的葛根素骨架缓释片，能显著延长葛根素的释药时间且释药均匀。

1.3 固体分散体 Xie[9]采用球磨机制备了葛根素与2-羟丙基-β-环糊精（HPCD）的稳定包合物在HPCD腔内形成无定形固体分散体，并通过分子间氢键或范德华力相互作用进行使葛根素包封在腔内，15 min时葛根素固体分散体溶解度和较葛根素单体分别提高25.33倍和1.64倍。

1.4 微球

Song等[10]采用乳液交联法制备葛根素微球：在搅拌作用下，将含有羧甲基壳聚糖和葛根素的均相水溶液滴加到含有司盘80的液状石蜡中形成W/O乳液，然后将戊二醛滴加到乳液中，经过离心、洗涤后得到平均粒径为78.8 μm的微球，包封率和载药量分别为25.73%、51.47%。口服给药后，血浆AUC0→∞、t1/2分别为（30.423±3.98）mg·h/L和（8.356±1.84）h，均较葛根素单体高。

1.5 凝胶

凝胶是指将药物与能形成凝胶的辅料制成溶液、混悬或乳状液型的稠厚液体或半固体制剂。

1.5.1 凝胶贴膏 凝胶可制备成凝胶贴膏，用于经皮给药。与传统膏剂比较，具有透气性好、贴敷舒适、可反复黏贴、载药量大、用药方便、能缓控释等优点。勾怡娜[11]以羧甲基纤维素钠-明胶作为粘合剂，甘油为保湿剂，聚丙烯酸钠为基质制备葛根素凝胶，体外透皮研究结果表明该葛根素凝胶膏剂可以恒定速率给药。

1.5.2 脂质体凝胶

凝胶也可由脂质体进一步制备。吴艳丽[12]大豆卵憐脂，胆固醇和葛根素溶于氯仿，丙二醇蒸干成薄膜，加入适量水进行一定时间水化，再超声分散，制得葛根素柔性脂质，然后将该脂质体制成混悬液，再加入泊洛沙姆于4 ℃使其充分溶胀后得到脂质体的温敏凝胶。脂质体具有亲水亲脂的特性，将葛根素包裹，促进其透过角膜，与温敏凝胶结合可作为药物储库，将葛根素缓慢释放可改善普通温敏凝胶给药初期的突释现象。

1.5.3 胶束水凝胶

聚合物胶束也可进一步制备成凝胶。Hu等[13]先用β-环糊精（β-CD）、聚丙烯酸（PAA）、聚乙二醇（PEG）在水中制备聚合物胶束，再将2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱（MPC）和羟乙基甲基丙烯酸酯（HEMA）与聚合物胶束混合，采用原位自由基聚合法制备了含聚合物胶束的水凝胶，水凝胶浸入含葛根素的PBS溶液中48 h，得到葛根素的凝胶复合物（含葛根素6.17 μg/mL）。该研究发现葛根素负载量随PAA/PEG浓度的增加而增加。这种剂型可使葛根素稳定、缓慢释放，可用于眼部给药。

Xu等[14]用羟基甲基丙烯酸乙酯（HEMA）、N-乙烯基吡咯烷酮（NVP）、丙烯酸酯（MA）、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯（TMPTMA）、α-甲基丙烯酸烯丙酯（AMA）以及硼酸甘油通过聚合反应制备凝胶，聚合物凝胶浸入0.802 g/L浓度的葛根素PBS溶液中使凝胶载药。该载药凝胶滴入兔眼球内，葛根素的平均停留时间为77.45 min，在泪液中的生物利用度与葛根素滴眼液的生物利用度相当。

1.6 脂质体

脂质体是在一定温度下将固体状态的脂质和空间上不相容的液体状态脂质混合后制备而成，可将药物包裹在类脂质双分子层形成的薄膜中，其结构类似于细胞膜（图1）[15]，对网状内皮细胞有趋向性，因此具有稳定性高、毒性低、靶向性和药物生物利用度高等特点。

张铂等[16]以鲸蜡醇棕榈酸酯和Miglyol 812一定比例的混合物为油相，注射用水为水相，大豆卵磷脂和Solutol HS15为乳化剂，采用热熔乳化超声-低温固化法制得平均粒径为（116.2±34.5）nm的葛根素纳米结构脂质载体。该团队对Wister大鼠尾静脉分别注射葛根素纳米结构脂质体和葛根素注射液，药物动力学结果显示葛根素脂质体组大鼠比葛根素注射液组的组织葛根素分布浓度高，在组织中的相对滞留时间长，尤其在脑部，葛根素脂质体提高了药物达峰浓度，显著增加了葛根素在脑部的滞留总量。这说明该剂型可使葛根素透过血脑屏障，是脑靶向制剂。

1.7 磷脂复合物

磷脂是含磷酸根的脂类物质的总称，具有亲水性和亲油性的两亲性分子，结构类似于哺乳动物的细胞膜，与人体的生理系统具有高度兼容性。与脂质体不同，一些特殊结构的中药活性成分对磷脂有特殊的亲和力，从而键合形成磷脂复合物，可改善中药活性成分的脂溶性，提高其口服吸收生物利用度。但是，磷脂复合物具有较强疏水性，分散性较差，因此有人研究出磷脂复合物的改良剂型。

1.7.1 磷脂復合物的固体分散体

固体分散体利用载体的包蔽作用可以延缓磷脂复合物在胃肠道的解离，起到一定的保护作用。因此，将磷脂复合物与固体分散体技术联用来提高中药活性成分的口服吸收生物利用度，具有一定的研究价值。邓向涛等[17]用聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）制备葛根素磷脂复合物的固体分散体，用该固体分散体进行的药物动力学实验结果表明，葛根素磷脂复合物固体分散体的Cmax提高到3.11 mg/L，较葛根素的1.47 mg/L明显增高，也高于葛根素磷脂复合物的2.39 mg/L;葛根素的AUC0→∞为5.39 mg·h/L，葛根素磷脂复合物的AUC0→∞ 7.73 mg·h/L，葛根素磷脂复合物的固体分散体AUC0→∞为9.08 mg·h/L。这表示将葛根素磷脂混合物制成固体分散体后能进一步提高葛根素口服吸收生物利用度。

1.7.2 磷脂复合物微乳

张立等[18]将葛根素与大豆磷脂制备成磷脂复合物、乳化剂吐温、助乳化剂无水乙醇溶于水中形成水相，再将水相加入到油酸乙酷混合，自发形成葛根素磷脂复合物的稳定微乳，其平均粒径为27.6 nm。磷脂复合物与微乳可协同促进促进药物在体内的吸收。

Wu等[19]采用溶剂法制备葛根素磷脂复合物，将葛根素与磷脂质量比（1∶ 1.5）溶于乙醇使葛根素浓度葛根素浓度为20 g/L，40 ℃搅拌加热1 h，取滤液旋转蒸干溶剂，得到的葛根素的磷脂复合物，与油相LABRAFIL M1944 CS混合均匀后逐滴加入纯水，得到葛根素磷脂复合物微乳。药代动力学研究表明，葛根素磷脂复合物微乳的血浆Cmax（1.33 mg/L）较葛根素单体Cmax（0.55 mg/L）高，口服相对生物利用度是后者的3.16倍。

1.12 树枝状聚合物

张焦[30]将葛根素和PAMAM分别溶于乙醇和水中形成溶液，然后用薄膜水化冻干法制得载葛根素的树枝状复合物，实验结果表明树状大分子可使葛根素在水中的溶解度显著、无明显溶血现象。葛根素混悬液和葛根素-G2树状大分子复合物溶液的药代动力学参数tmax、Cmax和AUC0-8 h分别为0.76 h、1.50 g/mL、7.33 g·h/L和0.33 h、6.49 g/mL、14.02 g·h/mL，这表示葛根素-G2树状大分子复合物可提高葛根素的生物利用度。

2 小结

目前葛根素新剂型的开发主要是改善葛根素溶解度和生物利用度。近年来，得益于一些生物相溶性高的高分子材料的应用，开发出多种葛根素纳米制剂（脂质体、纳米晶/粒、聚合物胶束、微乳、树枝状聚合物），使得葛根素均匀分散、更容易透过生物膜，较传统的缓控释制剂（速释片、骨架片、固体分散体等）增加了溶解度、稳定性和生物利用度[31]。

随着纳米技术在多领域的广泛应用，纳米毒理学逐渐引起关注。纳米微粒的小尺寸效应、表面效应、量子尺寸效应和宏观量子隧道效应使其与宏观材料相比具有特殊的理化性质、生物活性和生物动力学过程。但是，就目前公开发表的这些葛根素制剂的研究来看，仍缺乏毒理学证据，这也许是制剂研究科研成果难以向产业转化的障碍之一，也是葛根素新剂型开发的一个研究方向。

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（2019-03-06收稿 责任编辑：杨觉雄）

基金项目：广州市中医药防治脑病研究重点实验室项目（201805010005）

作者简介：巫朝银（1979.12—），女，博士研究生，研究方向：中医脑病的临床与实验研究，E-mail：20183112214@stu.gzucm.edu.cn

通信作者：王奇（1963.07—），男，教授，研究方向：脑病的临床与实验研究，E-mail：1055898390@qq.com