非小细胞肺癌原发灶CT 征象对PD-L1 表达的预测价值

范馨 赵冀歌 徐俊玲（通讯作者）

（1 郑州大学人民医院核医学科 河南 郑州 450003）（2 南阳市第二人民医院放射科 河南 南阳 473000）

近年来，随着对肿瘤细胞免疫逃逸机制的研究，免疫治疗已成为晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）治疗的重要方式，免疫检查点抑制剂的应用取得瞩目成果，极大改变了NSCLC 的治疗格局[1]。现阶段，肿瘤组织中程序性死亡蛋白配体1（programmed death ligand-1，PD-L1）的表达情况是判定是否适行免疫治疗的重要标准。目前病理检测是金标准，但在临床中有获得局限性。CT 是判断病灶形态的影像学方法之一。本研究旨在探讨NSCLC 临床及CT 特征预测病灶PD-L1 表达的可能性，为NSCLC 的个体化治疗提供依据。现报道如下：

1.资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019 年1 月—10 月于郑州大学人民医院经病理确诊的NSCLC 患者的临床病理及CT 资料。入选标准：①初治原发NSCLC 诊断明确；②存在完整病历、治疗前穿刺活检及胸部CT 资料；③未进行过肿瘤相关治疗。入选患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 CT 检查及图像分析 应用GE 公司Discovery CT 750HD 扫描仪行胸部平扫，嘱患者取仰卧位，双上臂置于头部。采用一次屏气螺旋扫描。扫描范围：锁骨上至肝脏下缘。扫描参数：电压120kV，电流170mA，螺距0.984:1，视野50.0am，X线管旋转速度0.6r/s，层厚及层间距均为3.75mm。图像由2 位高年资影像医师双盲阅片，记录CT 特征。

1.2.2 PD-L1 测定 取肿瘤活检组织，常规固定包埋，切割成3μm 的组织切片，常规脱蜡修复后，加入一抗（兔抗人PD-L1 单克隆抗体，克隆号22C3，1:50 稀释）孵育60min；用3%H2O2 阻断内源性过氧化物酶3min。加二抗孵育30min，最后在DAB 中反应进行显色复染。细胞膜和（或）细胞质呈棕黄颗粒状染色的肿瘤细胞为阳性，记录PD-L1 阳性细胞占视野内总肿瘤细胞的百分比。两名病理医生双盲法判读，定义阳性细胞数量≥1%为阳性。

1.3 统计学方法

2.结果

2.1 临床特征

NSCLC 患者临床特征与PD-L1 关系见表1。192 例患者中，PD-L1总阳性表达率为53.65%（103/192）；男性96例，女性96例；年龄30 ～83（59.57±10.604）岁；有吸烟史者69 例；腺癌多于鳞癌，但鳞癌阳性表达率高于腺癌（15/20 vs 88/172，75% vs 51.3%）。肿瘤最大径（2.580±1.748）cm。8 个临床特征组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 PD-L1 表达与临床信息的关联

2.2 CT 特征

CT 征象及与PD-L1 关系见表2。入组患者中，阳性组发生血管集束征、支气管气像、毛刺、分叶、坏死比率均高于阴性组，其组间差异具有统计学意义（P＜0.05）。其余参数与PD-L1 表达无相关性（P＞0.05）。

表2 CT 征象与PD-L1 表达的相关性

2.3 临床和CT 特征对PD-L1 的预测

以上述分析得出的有意义特征为自变量，PD-L1 状态为因变量纳入模型进行多因素回归分析。结果显示血管集束征、毛刺、坏死是PD-L1 表达的独立危险因素（见表3）。将上述3 个变量纳入回归模型，依照PD-L1 情况预测概率绘制ROC 曲线，AUC 为0.812，95%CI 为0.737 ～0.887（P＜0.001），约登指数为0.533，见图。

表3 原发灶PD-L1 阳性表达的多因素回归分析

图 NSCLC CT 特征预测PD-L1 的ROC 曲线

3.讨论

日前，免疫检查点抑制剂被写入NCCN 指南，成为晚期NSCLC 的标准治疗手段。有研究表明PD-L1 是筛选免疫治疗目标人群的重要标志物[2-4]，开展PD-L1 检测是免疫治疗的基础和前提，PD-L1 在多种肿瘤细胞表面过表达[5-7]。刘[8]等发现高表达是术后复发的独立危险因素，一些临床试验亦显示抗PD-1/PD-L1 在肺癌中疗效显著[9，10]。目前临床中采用组织标本检测，诸多原因导致无法实行，亟待发现无创检查方式。故进行本研究，以探讨CT 特征可否预测原发灶PD-L1。

本研究对为PD-L1 阳性和阴性（103vs89）两组患者病灶8个CT 征象（肿瘤血管集束征、支气管气像、钙化、毛刺、分叶、胸水、胸膜牵拉、坏死）进行对比分析，结果显示血管集束征、支气管气像、毛刺、分叶、坏死与PD-L1 表达相关。多因素分析显示，含血管集束征、毛刺、坏死征是影响PD-L1表达的独立因素。用ROC 曲线评估预测价值，得出AUC 为0.812，约登指数为0.533，说明上述3 个因素对PD-L1 表达具有良好的预测性能。

目前，PD-L1 表达与CT 特征间的关联存在争议。本研究显示PD-L1 的表达与血管集束征和毛刺有关，这与Toyokawa团队[11]研究一致，也与Tong Wu 等[12]学者的观点相符，提示PD-L1 阳性肺癌更易发生侵袭。同时，PD-L1 阳性肺癌发生坏死的比率在以往文献中罕有报道。本研究含坏死的45 例中，36例（80%）出现PD-L1 阳性表达，但目前有关PD-L1 与坏死之间的关联机制尚不清楚。Toyokawa 等在关于PET/CT 的研究中表明，与PD-L1 阴性肺癌相比，阳性肺癌具有更多的18F-FDG摄入[11]，提示PD-L1 阳性肺癌更具增殖活性，因而病灶中心更易发生液化坏死。

本研究对NSCLC 患者临床及CT 征象预测原发灶PD-L1 进行了探讨，并得到有意义的结果。但尚存在局限性：①样本量较小，结果可能存在偏倚；②PD-L1 只研究一个截取值；③未研究转移灶并进行分析。

综上，NSCLC 原发灶含血管集束征、毛刺和坏死者PD-L1 阳性表达概率高，这些CT 征象可在一定程度上预测病变PD-L1 表达情况，为此类患者进行针对PD-L1 的免疫治疗提供有价值的参考。