温肺扶阳祛痰方治疗COPD稳定期的临床研究

钟勇,王庆高,王荣辉,李生

(广西中医药大学第一附属医院，广西南宁530023)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以持续存在的气流受限，最终导致以全身系统功能的严重紊乱为主要特征的可早期防治的慢性气道炎症性疾病[1]。目前，治疗COPD主要采用控制性氧疗、祛痰、抗感染、支气管扩张、糖皮质激素等治疗手段，虽然能够较为明显的缓解COPD患者的临床症状、体征，但长期应用所带来的依赖性、耐药性、毒副作用等棘手的问题也是当今医者所必须面对的[2]。相较于西医疗法，中医认为慢性阻塞性肺疾病属于“肺胀”“咳嗽”“痰饮”“喘证”范畴[3]。中医药治疗COPD稳定期患者，主要是通过抑制炎性细胞和炎性介质释放，而达降低气道高反应性，改善肺功能，降低肺动脉高压，调节机体免疫力的效果[4]。温肺扶阳祛痰方是钟勇副主任医师根据中医辨证施治理论结合多年临床经验的自拟方，其认为稳定期COPD阶段中痰饮瘀血危害虽已较前减轻，但基础病根“伏痰”仍难根除，久病正伤，正虚多以气虚、阴损为主，且肺脾肾虚损以脾为本，痰浊贯穿整个疾病的始终，故COPD稳定期患者中医辨证多见脾肾两虚、痰浊中阻证。温肺扶阳祛痰方是由附子、干姜、砂仁、菟丝子、肉桂、龙骨、牡蛎、白芥子、莱菔子、紫苏子、杏仁、炙甘草组成，具有温阳、祛痰、平喘之功。本研究观察在吸入噻托溴铵吸入粉雾剂的基础上应用温肺扶阳祛痰方治疗COPD稳定期脾肾两虚、痰浊中阻证患者的6MWD、CAT评分、肺功能、细胞免疫指标CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，体液免疫指标IgG、IgM、IgA及炎性因子IL-17和IL-23的变化的影响，评估该方临床疗效，为临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2013年11月至2020年6月广西中医药大学第一附属医院仁爱分院的住院部及门诊收治，符合纳入标准的COPD患者共96例。应用随机数字表法平均分为治疗组(n=48)与对照组(n=48)，其中治疗组男35例，女13例，年龄区间为46～86岁，平均年龄为(63.86±11.37)岁，平均病程为(10.67±5.89)年。对照组男34例，女14例，年龄区间为47～87岁，平均年龄(62.71±12.12)岁，平均病程为(11.12±4.97)年。两组患者基线资料，具有可比性，无统计学意义(P>0.05)。

1.2 COPD 西医诊断与中医辨证标准

西医诊断参照中华医学会呼吸病学分会《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[5]以及《慢性阻塞性肺疾病全球倡议2019：慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗与预防全球策略解读》拟定[6]；凡有呼吸困难，慢性咳嗽或咳痰症状，复发性下呼吸道感染，结合风险因素暴露史，以及肺功能等综合判断。稳定期：患者的临床症状稳定或症状轻微，病情基本稳定。

中医诊断参照《COPD中医证候诊断标准》制定[6]：目前无此症候的统一标准，暂根据钟勇副主任医师多年临床经验自拟。脾肾阳虚，痰浊中阻证：①主症：咳嗽，咳白色泡沫样粘痰。②次症：胸闷气短，乏力，脘腹胀满，腰膝酸软、咳而遗尿或夜尿频多。③舌脉：舌质淡，苔白腻，脉滑。具备主症，同时兼有次症两项以上者，符合舌脉，即可诊断。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：①在同意签署知情同意书后参加本临床试验；②年满18～90周岁，男女不限；③符合西医诊断标准和中医辨证标准。

排除标准：①患有严重神经和精神心理疾患者；②罹患严重原发性疾病，如：恶性肿瘤者；③处于妊娠或哺乳期妇女；④最近3个月内已有参加过其他临床实验者。

1.4 治疗方案

对照组根据文献[6]稳定期处理方法选择西医基础进行治疗,给予吸入长效抗胆碱支气管扩张药[噻托溴铵吸入粉雾剂 (厂家浙江仙琚制药股份有限公司，批号 H20090279)]18 ug,每日1次。

治疗组在对照组的基础上加用温肺扶阳祛痰方[龙骨10 g、牡蛎10 g、附子(先煎30 min)15 g、白芥子10 g、莱菔子10 g、砂仁10 g、紫苏子10 g、杏仁10 g、菟丝子10 g、肉桂10 g、干姜15 g、炙甘草10 g]200 mL，早晚温服，各100 mL(注：中药由广西中医药大学第一附属医院仁爱分院中药煎药室采用智控煎药机ZKJ-IA10提供并代煎)。

1.5 观察指标及检测

①生活质量评估(CAT评分)、6 min步行距离实验参照相关量表；② 肺功能指标：重点监测FVC、FEV1/FVC、FEV1 %，使用广西中医药大学第一附属医院呼吸内科比利时麦迪肺功能仪测定；③ 免疫指标：细胞免疫方面包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+;体液免疫方面包括IgG、IgM、IgA，由广西中医药大学第一附属医院检验科进行检验；④ 外周血清IL-17、IL-23测定均采用酶联免疫ELISA法测定，进口分装试剂盒购自广东深圳晶美生物试剂公司，操作规程严格按照试剂盒说明进行。记录不良事件包括试验期间生化指标异常情况。各项指标分别于患者入组时和接受3个月治疗后各评定记录1次。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 治疗前后生活质量评估(CAT)评分比较

治疗前组间比较：治疗前，对照组的CAT评分与治疗组进行比较，结果无统计学意义(P>0.05)，两组具有可比性。

治疗后组内比较：治疗后，对照组、治疗组患者的CAT评分较治疗前比较均有明显下降(P<0.05)。

经治疗后两组比较，治疗组的CAT评分优于对照组(P<0.05),详见表1。

表1 两组治疗前后CAT评分比较1Tab.1 Comparison of CAT scores before and after treatment between the two groups

2.2 治疗前后6MWD比较

治疗前组间比较：治疗前，对照组患者6MWD与治疗组进行两组间比较，结果无统计学意义(P>0.05)，两组具有可比性。

治疗后组内比较：治疗后，对照组、治疗组患者6MWD均较前延长(P<0.05)。

治疗后组间比较：疗程结束后，治疗组优于对照组(P<0.05)，可以认为，治疗组在改善患者生活质量方面优于对照组，详见表2。

表2 两组治疗前后6 MWD比较Tab.2 Comparison of 6MWD before and after treatment between the two groups

2.3 肺功能指标比较

治疗前组间比较：治疗前，对照组肺功能指标FVC、FEV1 %、FEV1/FVC与治疗组比较无显著差异(P>0.05)，两组具有可比性。

治疗后组内比较：治疗后，对照组、治疗组FVC、FEV1/FVC、FEV1 %均较前有明显改善(P<0.05)。

治疗后组间比较：治疗后，治疗组肺功能中FVC、FEV1/FVC、FEV1 %指标改善优于对照组(P<0.05)，可以认为，治疗组疗效比对照组疗效更优，详见表3。

表3 两组治疗前后肺功能指标比较Tab.3 Comparison of lung function indexes between two groups before and after treatment

2.4 免疫指标比较

治疗前组间比较：治疗前，两组免疫指标CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和IgG、IgM、IgA组间比较无显著差异(P>0.05)，两组具有可比性。

治疗后组内比较：治疗后，对照组血清IgA、IgG水平升高(P<0.05)，血清IgM以及CD4+、CD8+、CD4+/CD8+无明显变化(P>0.05)；治疗组CD4+、CD4+/CD8+以及血清IgG、IgM、IgA免疫学指标均有升高(P<0.05)，CD8+免疫学指标下降(P<0.05)。

治疗后组间比较：治疗后，治疗组T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值以及血清IgG、IgM、IgA免疫学指标均优于对照组(P<0.05)，可以认为治疗组疗效较对照组疗效更优，详见表4。

表4 两组治疗前后免疫学指标比较Tab.4 Comparison of immunological indexes between the two groups before and after treatment

2.5 外周血清IL-17、IL-23比较

治疗前组间比较：治疗前，两组IL-17、IL-23进行组间比较，结果无显著差异(P>0.05)，两组无统计学意义，具有可比性。

治疗后组内比较：治疗后，两组IL-17、IL-23较治疗前均有明显下降(P<0.05)。

治疗后组间比较：治疗组IL-17和IL-23下降均较对照组明显(P<0.05)。可以认为治疗组疗效要优于对照组，详见表5。

表5 两组治疗前后IL-17、IL-23比较

2.6 安全性评价

两组患者均未出现明显不良反应，本研究脱落病例有2例(其治疗组中有1例患者因路途遥远，难以及时复诊而失访，对照组中有1例患者因脑血管意外死亡而脱落)。

3 讨论

慢性阻塞性肺疾病是一种反复发作、迁延不愈的疾病，在中医学中属于“肺胀”的范畴，肺胀首见于《黄帝内经》：“肺胀者，虚满而喘咳”，临床以“咳、痰、喘、胀”为特点。本病严重影响了我国中老年人民的身体健康和生活质量，同时也增加了经济负担[7]。中医药治疗COPD具有明显的优势，中医诊治疾病遵循“急则治其标，缓则治其本”的治疗原则。当COPD处于稳定期时重在以扶正固本为主，兼祛痰化瘀活血。温肺扶阳祛痰方是钟勇副主任医师根据中医辨证施治理论结合多年临床经验的自拟方，是以附子15 g、干姜15 g、砂仁10 g、菟丝子10 g、肉桂10 g、龙骨10 g、牡蛎10 g、白芥子10 g、莱菔子10 g、紫苏子10 g、杏仁10 g、炙甘草10 g组成。现代药理学证实，各组成药物具有提高免疫、杀菌或抗炎等作用。附子、干姜下调肿瘤坏死因子α、白细胞介素6水平,抑制炎症,有效改善系统性炎症反应[8]。白芥子、莱菔子、紫苏子为止咳平喘的经典方，它们具有抗Ahc引起的肺灌流量减少，可松驰正常的支气管平滑肌，并能对抗Ahc，Hst式引起的支气管平滑肌痉挛性收缩。具有一定的平喘、镇咳、祛痰等作用[9]。杏仁中苦杏仁苷在体内慢慢分解,逐渐产生微量氢氰酸,服用少量杏仁，能起到轻度抑制呼吸中枢，而起到镇咳,平喘作用[10]。龙骨、牡蛎的现代药理研究则多集中在牡蛎软体或是全牡蛎的提取物,结果提示其具有抗病毒、抗氧化等作用[11]。肉桂的乙醇提取物对肉中常见的腐败菌和致病菌均有较强的抑制作用，其中对青霉菌的抑制效果最好[12]。砂仁能明显抑制克雷伯菌、葡萄球菌、铜绿假单胞菌、沙门氏菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌,并且具有较强的抗氧化作用[13]。肉桂、菟丝子以上以补益为主，大量文献研究表明，它们对有丝分裂剂诱导的T细胞增殖反应更敏感并且提高细胞免疫功能的作用。

CAT评分是一种行之有效、简便易行、可操作性高、具有良好的可重复性、且便于医患之间的了解沟通的临床检查，能够较快速的评估COPD患者的健康状况，了解COPD患者病情变化趋势，患者所得出的分值越高就可能代表患者的症状越为严重[14]。本次研究采用噻托溴铵联合温肺扶阳祛痰方的治疗组的 CAT评分改善情况要优于单用噻托溴铵对照组，研究结果有统计学意义(P<0.05)。6MWD是让患者采用徒步行走的运动方式，医生测试患者在6 min内能承受的最快速度行走距离，它可以反应患者当下的心肺功能状态，了解患者运动耐力，是一种简便、安全、无创、可重复性且易被患者接受的临床实验方法[15]。本研究发现治疗组的6 min不行试验改善情况要优于对照组，研究结果有统计学意义(P<0.05)，温肺扶阳祛痰方能较好的提高患者肺部功能状态，改善患者生活质量水平，增加运动耐力。肺功能检查是呼吸系统疾病中比较常用的一项辅助检查，对COPD患者治疗效果评估、诊断有无急性加重、评价疾病严重程度、评估疾病病情进展及预后都具有重要的意义。本研究发现治疗组在改善肺功能FVC、FEV1 %、FEV1/FVC方面要优于对照组，研究结果有统计学意义(P<0.05)，说明该方能较好的提高患者肺功能，减轻气流受限程度，改善患者生活质量水平，增加运动耐力。COPD的病变部位多在小气道，是涉及多种炎症细胞的一种慢性炎症疾病。T淋巴细胞是白细胞中的一种淋巴细胞，它是在人体免疫系统中有着重要作用的免疫细胞。CD4+属于T淋巴细胞，CD8+是T淋巴细胞的一个亚群t，而血清免疫球蛋白是评价机体免疫水平最常用的指标之一，主要包括IgG、IgA和IgM，在患者感染早期形成IgM类抗体，接着形成IgG和IgA 抗体。其中IgG有重要的抗菌、抗病毒作用，在机体免疫中起保护作用，它在血清中含量最高，是最主要的免疫球蛋白。它们主要参与调节机体的细胞免疫功能，它们之间制约、协助以维持机体免疫动态平衡，是机体细胞免疫的基础[16]。本次研究发现治疗组T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值以及血清IgG、IgM、IgA免疫学指标均优于对照组(P<0.05)。IL-23是一种新发现的异二聚体结构的促炎性细胞因子，炎性因子IL-23与IL-17有较为密切密切的联系，在COPD慢性炎症中有着重要作用[17]。经治疗后，治疗组IL-17、IL-23下降优于对照组(P<0.05)。说明温肺扶阳祛痰方可以提高患者免疫力和降低患者气道炎症。

综上，温肺扶阳祛痰方可以降低COPD脾肾两虚、痰浊中阻证患者CAT评分，延长6MWD，改善患者肺功能水平与免疫功能，降低炎性因子IL-17、IL-23水平，且安全性好，未见毒副反应，值得应用。