早期糖尿病眼底黄斑区形态及视功能改变的临床研究

史 强，董晓敏，张 明，程育宏，裴 澄

0引言

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最为常见和严重的并发症之一，已经成为全球性四大主要致盲原因之一，预计到2030年全球约有3亿DR患者[1-2]。长期以来，人们认为DR的主要病理改变为微血管损害，临床上对于糖尿病患者(diabetic mellitus，DM)是否合并视网膜病变的诊断主要是通过眼底检查、荧光眼底血管造影来确定。近年来，随着对DR的深入研究，发现除了微血管损害外，DR还涉及神经组织的慢性退行性改变，并且是伴随整个糖尿病病程，这提示视网膜神经损害发生在血管损害之前[3-4]。 目前，对糖尿病性视网膜神经损害研究不多，特别是针对早期DM的黄斑形态及视功能改变的临床研究很少。因此，我们拟通过本次临床研究对早期DM视网膜神经组织形态学及功能变化的研究，为DM临床上早期发现视网膜病变寻找便捷有效的诊断方法提供理论依据。

1对象和方法

1.1对象前瞻性病例对照研究。选取2015-01/2017-01在我院住院的双眼均未出现DR的2型DM患者59例(DR0组)与40例双眼均为轻度非增殖性糖尿病视网膜病变(non-proliferative diabetic retinopathy, NPDR)患者(DR1组)及在我院体检正常的志愿者40例(正常组)，每位被检查者均取右眼纳入研究。入选标准：(1)所有DM患者符合2010年WHO关于糖尿病的诊断标准，并除外全身其他基础疾病，如高血压、代谢性疾病等。 (2)DR采用2014年《我国糖尿病视网膜病变诊疗指南》的诊断标准[5]。DR0组：满足DM诊断条件而眼底无DR的病变特征；DR1组：满足DM诊断条件而眼底符合DRⅠ期的患者；正常组：为同期在我院体检科检查人群，年龄、性别与观察组匹配，全身无糖尿病、高血压等可以引起眼部并发症的疾病，眼部无白内障、青光眼、视网膜血管性、视神经性疾病且无同样疾病的病史。三组受检者间年龄、性别组成、BCVA、眼压比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究符合《赫尔辛基宣言》, 研究方案经西安交通大学第一附属医院伦理委员会批准，所有受检者均签署知情同意书。

表1 三组受检者一般资料比较

1.2方法三组受检者均检查BCVA、验光、散瞳下间接检眼镜检查眼底、眼底血管造影、黄斑区OCT、黄斑视野、对比敏感度。

1.2.1黄斑区中央视网膜厚度检查使用频域OCT进行黄斑视网膜神经纤维扫描，记录黄斑9个分区的视网膜神经上皮层的平均厚度，快速扫描模式对黄斑部进行检查，记录黄斑区中心凹厚度(foveal thickness，FT)、黄斑中心凹体积(foveal volume，FV)、黄斑中心区视神经纤维层厚度(retinal nerve fiber layer， RNFL)、 旁中心区RNFL、周边区RNFL。检查均由同一位医师在同一个暗室环境下进行，被检眼处于自然瞳孔状态。

1.2.2平均视敏度检查使用自动视野检查仪视野计：选择中央10～2全阈值程序，检测策略为SITA标准程序。采用生理盲点自动监视和微型摄像监视相结合，检查范围为中心视野10度共16个阈值检测点；视野结果中固视丢失率、假阳性率及假阴性率均小于15%，认为结果可靠；选择视野结果中的2个参数：平均光敏感度(MS)和平均偏差(MD)；在中心注视点增加一个刺激点即为Fovea，测量黄斑中心凹光敏感度(foveal sensitivity)。检查时，所有被检者为最佳视力矫正状态，按标准程序行10～2黄斑视野定量检测，所有被检者均由同一技师按相同检查程序进行。测量出黄斑中心旁16个位点的光阈值的平均视敏度。

1.2.3对比敏感度检查使用对比敏感度仪测量BCVA下的对比敏感度，测试距离为2.5m，被检者在暗室中适应10min左右进行对比敏感度检测。所有被检者的对比敏感度均由同一位医师进行检测。

2结果

2.1三组受检者黄斑区OCT参数比较三组受检者FT、黄斑中心区RNFL、周边区RNFL平均厚度的差异无统计学意义(均P>0.05)，FV、旁中心区RNFL三组间差异有统计学意义(均P<0.05)。DR0组及DR1组的FV、旁中心区RNFL均薄于正常组；进一步LSD-t检验进行两两比较显示，DR1组与正常组在FV及旁中心区RNFL的差异具有统计学意义(t=2.581，P=0.014；t=2.362,P=0.021)，见表2 。

表2 三组受检者黄斑区OCT参数比较

2.2三组受检者不同象限的神经纤维层厚度比较三组受检者的黄斑旁中心区RNFL上方、鼻侧、下方RNFL差异有统计学意义(均P<0.05)，颞侧RNFL三组间比较差异无统计学意义(P=0.216)。使用LSD-t检验进行两两比较显示，在黄斑旁中心区，DR1组在各象限的RNFL均小于DR0组及正常组，其中上方、鼻侧、下方与正常组比较差异均具有统计意义(P<0.05, 表3)。三组受检者黄斑周边区鼻侧RNFL比较差异有统计学意义(P<0.05)，使用LSD-t检验进行两两比较显示，DR1组与正常组比较差异具有统计学意义(t=2.973,P=0.004)，见表4 。

表3 三组受检者黄斑旁中心区不同象限RNFL比较

表4 三组受检者黄斑周边区不同象限RNFL比较

2.3三组受检者对比敏感度检测结果三组受检者在3、6、12、18c/d空间频率的对比敏感度的差异均有统计学意义(均P<0.05)。 进一步用LSD-t检验进行两两比较显示，DR0组与正常组相比，当空间频率在3、6、12、18c/d时，对比敏感度值下降，差异均具有统计学意义(均P<0.05)；DR1组与正常对照组相比，当空间频率在3、12、18c/d时，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表5。

表5 三组受检者对比敏感度检测结果

2.4三组受检者黄斑视野检测结果三组受检者的黄斑中心MS、MS1～4、MS5～16、MS1～16的视敏度阈值比较差异有统计学意义(均P<0.001)。进一步用LSD-t检验进行两两比较显示DR0组与正常组比较，黄斑中心MS、MS1～4、MS5～16、MS1～16均较低，差异均具有统计学意义(均P<0.001)。DR1组与正常组比较，黄斑中心MS、MS1～4、MS5～16、MS1～16同样均偏低，差异均具有统计学意义(均P<0.001)。DR1组同DR0组相比，除中心MS外的其余各项间差异均有统计学意义(均P<0.001)，见图1，表6。

图1 黄斑视野位点标记图 圆心0位点指黄斑中心凹视野位点，1～16位点指间距为2°视野、以中心凹为中心的4×4等距点阵排列视野测量位点，1～4为靠近中心凹位点，5～16为远离中心凹位点。

表6 三组受检者黄斑视野MS检测结果

3讨论

DR作为糖尿病常见的眼部并发症，重要的治疗原则是早发现早治疗，否则可严重损害视觉功能导致不可逆性盲，但常因早期缺乏症状而不易被发现，因此早期发现DR在临床上有着非常重要的意义。既往的研究报道中早有指出，在糖尿病初发期即有视网膜神经节细胞及神经胶质细胞的变性[6]，Satue等[7]使用频域OCT分析DR显示，RNFL与DM病程及血糖控制状态呈正相关。本研究中我们发现，无论是否已经出现DR，2型DM患者的黄斑中心区、旁中心区、周边区RNFL平均厚度均较正常组变薄。Chen等[8]研究显示未发生视网膜血管病变的DM中，FT及感光细胞层厚度均显著减少；Vujosevic等[9]使用频域OCT测量不同程度眼底病变的DM患者的RNFL时发现：无视网膜血管病变的DM患者黄斑区上方的RNFL显著低于非糖尿病组。Hafner等[10]使用频域OCT研究早期DM的FT、神经节细胞厚度及视盘周围RNFL均呈现与非糖尿病对照组的差异，同时使用OCT血管造影检查黄斑凹毛细血管密度较非糖尿病对照组存在明显差异。国内学者沈沛阳等[11]采用频域OCT观察DM早期黄斑区视网膜结构的变化时发现，DM在DR出现前就已经发生黄斑区RNFL和神经节细胞和内丛状层厚度变薄，以上研究均与本研究结果一致。因此检测黄斑区RNFL或有助于早期发现糖尿病。遗憾的是本研究中DR0期虽然整个黄斑区RNFL均显示较正常组降低，然而仅有DR1期部分区域的差异是有统计学意义的，这或许与取样不是以人群为基础及样本量偏小有关，今后的研究中我们将继续改善以上不足。

视觉对比敏感度测试是一种心理物理学检查手段，其可以反应视网膜功能的情况。本研究中，我们发现DR0组即NDR情况下对比敏感度已出现全频段下降。说明DM早期眼底无明显改变时，对比敏感度已经发生改变，并随着病变的进展，可出现各个空间频率的下降，对比敏感度能反映视网膜功能微小变化，有助于早期诊断DR；这同国内一些研究观点相近。Neriyanuri等[12]发现无眼底改变的DM远距离及近距离对比敏感度均较正常人下降，Mc Anany等[13]通过研究40例NDR患者与20例非糖尿病对照者的字母视标对比敏感度有着显著降低，何利东等[14]在针对亚临床DR早期诊断中亦得到相似结论。

除了对比敏感度外，视野检查的逐渐普及同样为糖尿病眼部并发症的尽早发现提供了一定基础。在本研究中，DR0组DR1组均较正常组发生了MS的下降，DR1组较正常组MS进一步下降，以上差异均具有统计学意义。Sharanjeet等[15]研究32名健康受试者、30例无DR患者及30例患有轻度NPDR的黄斑视野视网膜敏感度下降1.45dB。陆宇杰等[16]曾使用微视野计测量70例无眼底改变的DM及20名正常人进行了黄斑20度视网膜平均光敏度，前者平均值较正常对照组低，且两组差异有统计学意义。以上说明视网膜功能性要先于眼底形态学的改变，所以功能检查比形态学检查更加敏感，更有助于DM及早发现眼部并发症。

所有结果均显示在DR发生之前DM的视网膜形态及功能均已有异常变化，随着病程发展亦随之改变，在DR发生之前对于DM通过多种具有客观、无创且敏感性较高的检测手段，我们能够及早且定量地发现视功能局部变化，全面了解视网膜的病变情况，为DR的早期诊断、随访、治疗及预后提供重要的参考依据。