消肿方联合康柏西普对糖尿病黄斑水肿患者视功能的影响

王建伟，接传红，陶永健

0引言

糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)是导致糖尿病患者视力丧失的主要原因之一。目前主要采用中心视力来评价DME患者的视功能损害程度，但其并不能反映视功能的所有方面。MAIA微视野计的应用使评价黄斑区视网膜敏感度及固视稳定性成为可能，提高了定量分析黄斑功能的深度。康柏西普治疗DME的有效性及安全性已经得到临床试验的证实[1-2]，中医药治疗DME是将整体和眼局部辨证相结合，我们前期采用中药消肿方联合康柏西普治疗DME对提高视功能，延缓黄斑水肿复发取得了较好疗效。目前，定量评估中药对DME患者视功能影响的研究尚未见报道，为研究中药对视功能的可能作用环节，本研究利用光相干断层扫描(OCT)及微视野计初步探讨消肿方联合康柏西普治疗DME对患者视功能的影响。

1对象和方法

1.1对象选取2017-01/10在我院确诊为DME的患者40例40眼，其中男14例，女26例；平均年龄59.95±11.08岁，平均糖尿病病程15.79±7.13a。随机双盲分为两组，治疗组患者20例20眼采用康柏西普联合消肿方治疗，对照组患者20例20眼采用康柏西普联合安慰剂治疗。两组患者性别构成比、年龄、糖尿病病程、基线最佳矫正视力和黄斑中心视网膜厚度(CRT)等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05，表1)，具有可比性。本研究通过中国中医科学院眼科医院伦理委员会审查，入组患者均对本研究知情同意并自愿签署知情同意书。

表1 两组患者基线资料的比较

1.1.1纳入标准(1)临床诊断明确，糖尿病诊断符合世界卫生组织公布的糖尿病诊断标准(2014年)，糖尿病视网膜病变分期标准符合中华医学会眼科学分会眼底病学组制定的《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南(2014年)》，糖尿病黄斑水肿分级标准参照《糖尿病黄斑水肿(DME)国际分级标准(2003年)》；(2)OCT检查存在黄斑水肿，CRT≥300μm；(3)ETDRS视力表检查基线BCVA字母数为24～78(20/320～20/32)；(4)中医辨证标准参照“中医虚证辨证参考标准”(中西医结合虚证与老年病研究专业委员会)、《中医临床诊疗术语》(国家技术监督发布GB/T16751-1997)，属脾肾阳虚兼瘀阻目络型；主症：视物模糊，视物变形；次症：手足凉麻，畏寒肢冷，腰膝酸软，神疲乏力，五更泄泻等(主次症各1项)；舌象：舌淡胖，苔白滑，或舌紫暗；脉象：脉沉细。

1.1.2排除标准(1)屈光间质欠清，难以进行眼底观察者；(2)已行玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(VEGF)或激素类药物、格栅光凝、局部光凝、全视网膜光凝治疗中的任何一种或数种治疗后3mo内者；(3)合并青光眼、视网膜静脉阻塞、葡萄膜炎、视神经疾病等眼底病者；(4)合并严重心脑血管、肝脏、造血系统疾病和糖尿病肾病发生肾功能衰竭的患者，HbA1c≥10%，肝肾功能检查结果超过正常1.5倍者；(5)合并严重危及生命的原发性疾病及精神疾病患者；(6)妊娠或哺乳期妇女；(7)正在参加其他药物临床试验者。

1.2方法

1.2.1治疗方法治疗组患者采用玻璃体腔注射康柏西普联合消肿方治疗；对照组患者采用玻璃体腔注射康柏西普联合安慰剂治疗。两组患者均行玻璃体腔注射康柏西普1次。治疗组患者口服中药颗粒消肿方3mo，组成成分包括生黄芪、桂枝、白术、茯苓、仙灵脾、丹参等，每袋6g，每次1袋，每日2次冲服。对照组患者口服与消肿方药物外观、气味基本一致的安慰剂颗粒3mo，每袋6g，每次1袋，每日2次冲服。

1.2.2观察指标随访3mo，观察两组患者BCVA(ETDRS视力表检查)、CRT(OCT检查)情况，并采用MAIA微视野计检测视网膜敏感度(平均阈值AT)和固视稳定性(P1、P2)。

2结果

2.1两组患者治疗前后BCVA和CRT情况治疗3mo时，治疗组和对照组患者BCVA分别较基线提高4(-1，11.5)、0(-4，0.75)字母，差异有统计学意义(U=124，P=0.04)，CRT分别较治疗前下降123.5±42.61、18.1±12.84μm，差异有统计学意义(t=2.369，P=0.023)。

2.2两组患者治疗前后视网膜敏感度情况治疗前后，两组患者视网膜敏感度无组间差异性和组间与时间交互效应，但具有时间差异性(F组间=2.202，P组间=0.146；F时间=17.982，P时间<0.001；F组间×时间=2.922，P组间×时间=0.096)。治疗后两组患者视网膜敏感度均轻度增加，但对照组治疗后各时间点视网膜敏感度与治疗前差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗组治疗后各时间点视网膜敏感度与治疗前差异均有统计学意义(P<0.05)，且治疗2mo时视网膜敏感度最高(表2)。

表2 两组患者治疗前后视网膜敏感度情况

2.3两组患者治疗前后固视稳定性的变化治疗前后，两组患者P1、P2均有时间差异性，但无组间及组间与时间交互效应(P1：F组间=0.635，P组间=0.431；F时间=5.914，P时间=0.02；F组间×时间=3.832，P组间×时间=0.058；P2：F组间=0.322，P组间=0.573；F时间=4.223，P时间=0.047，F组间×时间=0.050，P组间×时间=0.825)，见表3。两组患者治疗后各时间点P1、P2较治疗前变化见表4。治疗1、3mo时，两组患者P1较治疗前变化值(△P1)差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2mo时，治疗组P1较治疗前变化值(△P1)大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗1、2、3mo时，两组患者P2较治疗前变化值(△P2)差异均无统计学意义(P>0.05)。

表3 两组患者治疗前后固视稳定性

表4 两组患者治疗前后P1和P2变化情况 [M(P25，P75)，%]

3讨论

DME患者黄斑区视功能大多通过Snellen或ETDRS等视力表测得的中心视力来评价，但无法对视功能进行定量的细致评价[3]。视网膜敏感度作为一个量化的黄斑中心凹视功能检测值，相较视力而言，能够更准确地提供黄斑中心凹视功能改变程度的具体信息。固视稳定性异常与影响患者视觉相关生活质量的阅读速度减慢强相关[4]，黄斑疾病患者固视稳定性受损，因此固视稳定性是评估黄斑疾病患者视功能的一个重要参数[5]。研究表明，微视野参数对评估黄斑疾病的视功能异常是敏感有效的[6]。

SAILING研究为一项康柏西普治疗DME的多中心、随机、双盲、Ⅲ期临床试验，证实康柏西普1+PRN方案可显著改善患者视力，且具有良好的耐受性。本研究通过玻璃体腔注射康柏西普1次，联合中药消肿方或安慰剂治疗，利用微视野计定量分析消肿方联合康柏西普治疗DME随访中视网膜敏感度及固视稳定性(P1、P2)的变化，为评估中药及康柏西普治疗DME提供了新的更全面的视功能信息，探讨了消肿方对视网膜敏感度及固视稳定性的影响。MAIA微视野计可提供特定位置精确定量的视网膜功能信息及与这一解剖位置相关的内容，已被成功应用于定量评估DME黄斑中心缺陷。本研究分别在治疗前、治疗1、2、3mo采集MAIA微视野参数，用以观察视网膜敏感度及固视特征的改变。两组患者治疗后均有轻度视网膜敏感度提高，但治疗后视网膜敏感度的改善仅在中药联合治疗组有显著性差异，而在对照组没有显著性差异。这一结果与既往多数研究结果不同，分析原因一方面可能是由于本研究样本量较小，造成选择性偏倚，另一方面可能是由于既往研究多应用MP-1微视野计，而本研究采用了MAIA微视野计，不同微视野计的原理及程序设计有所不同，测量的视网膜敏感度范围也不同(0～20dB和0～36dB)[7]。

反应固视稳定性的P1、P2值对应阅读视野4°×2°范围，可以反映视觉品质的高低。本研究中，两组治疗对固视稳定性均有积极作用，消肿方联合康柏西普治疗对固视稳定性的影响优于安慰剂联合康柏西普治疗，维持固视稳定的时间更长，表明消肿方对黄斑功能有积极的影响。同时，我们观察到两组患者BCVA均提高，CRT均下降，与微视野计固视特征检查结果一致，表明固视稳定性和自我感知的视觉功能表现一致，在治疗后患者的自我感觉如阅读、手工工作等更舒适，表明黄斑功能提高强烈影响患者自我感知的健康状态。本研究结果间接表明固视稳定性可能是视功能的重要预测因素之一。MAIA微视野计对评估DME干预效果是有效的。国外学者已成功应用MP-1微视野计评估曲安奈德及雷珠单抗注射后，视网膜敏感度及固视稳定性的改变。Karacorlu等[8]发现在玻璃体腔注射曲安奈德后30d，MP-1微视野计检测视网膜敏感度显著提高，固视位置明显改善，固视稳定性有所改善。Seidensticker等[9]评估了雷珠单抗治疗DME后对固视稳定性与其它功能、形态的影响，发现治疗后固视和固视稳定性明显改善，而视网膜敏感度没有明显改变，进而推断在DME治疗期间，固视和固视稳定性可能是DME治疗早期参数，在视网膜敏感度之前发生改变。我们的研究结果与Seidensticker 等[9]报道相似，两组患者经治疗后固视稳定性均改善，且消肿方有助于维持固视稳定性，但两组患者视网膜敏感度均轻度提高，组间未表现出统计学差异。我们推测在微视野计检测发现视网膜敏感度改变之前，固视稳定性可能是评估早期视功能改变的参数。

综上所述，本研究结果表明，消肿方联合玻璃体腔注射康柏西普治疗DME，有助于维持固视稳定性。此外，微视野计提供了直接比较视网膜病变、心理生理测量和客观评价固视稳定性的可能，可有效评估黄斑中心视功能，加强DME管理，提供重要的额外的有用信息[10]。临床中对DME进行干预治疗后，可以采用微视野计对视功能进行准确、有效的定量评估。