儿童紫癜性肾炎的免疫机制研究

竺琴 罗军 向金波

摘要：紫癜性肾炎（HSPN）是繼发于过敏性紫癜（HSP）的肾脏疾病，大部分HSPN患儿预后良好，但少部分患儿可出现肾功能不全，甚至发展为终末期肾病，影响其生存质量。HSPN病因复杂，诱因可能有感染、药物、食物过敏等，其确切发病机制至今尚未完全清楚，明确其发病机制对指导治疗改善患儿预后有着重要意义。本文主要从体液免疫、细胞免疫等方面对紫癜性肾炎的免疫机制进行综述，旨在进一步了解其发病机制，为该病的治疗提供新的思路。

关键词：过敏性紫癜;紫癜性肾炎;免疫机制

中图分类号：R726.9                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.17.015

文章编号：1006-1959（2020）17-0050-04

Abstract：Purpuric nephritis （HSPN） is a kidney disease secondary to Henoch-Schonlein purpura （HSP）. Most children with HSPN have a good prognosis， but a small number of children may develop renal insufficiency and even develop end-stage renal disease， which affects their quality of life. The etiology of HSPN is complicated， and the triggers may include infections， drugs， food allergies， etc. The exact pathogenesis of HSPN has not yet been fully understood. It is important to guide treatment to improve the prognosis of children. This article mainly reviews the immune mechanism of purpuric nephritis from the aspects of humoral immunity and cellular immunity， aiming to further understand its pathogenesis and provide new ideas for the treatment of the disease.

Key words：Allergic purpura;Purpura nephritis;Immune mechanism

过敏性紫癜（allergic purpura，HSP）是一种急性小血管白细胞碎裂性血管炎，临床主要表现为腹痛、关节痛、肾功能不全和以IgA 沉积为主的白细胞碎裂性血管炎。HSP好发于儿童，其病程是良性和自限性的，大约30%～50%的儿童和49%～83%的成人会从HSP进展为紫癜性肾炎（purpura nephritis，HSPN），主要表现为蛋白尿，血尿或肾功能不全。目前认为HSPN是慢性肾衰竭的一个主要原因，其中约有5%～15%的患者进展为慢性肾衰竭[1]。其具体机制可涉及体液免疫和细胞免疫紊乱，凝血与纤溶机制紊乱以及遗传易感性等方面。本文将在以往的基础上进一步对紫癜性肾炎的免疫机制进行综述，旨在为治疗该病提高参考。

1体液免疫

1.1 IgA  IgA有2个亚类，分别是IgA1和IgA2，只有IgA1包含一个铰链区（HR），该区有多达6种不同组成的O-连接聚糖，主要形式包括不含唾液酸的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）、半乳糖（Gal）和唾液酸。当IgA1 蛋白的铰链区中 O-连接聚糖位点上发生异常的糖基化，就不会与Gal相连接，而是与GalNAc相连，表现为半乳糖缺乏。IgA1异常糖基化最近被确定为IgANIgA肾病（IgAN）发病机理中最令人信服的机理之一。中川茂明等[1]通过质谱图计算出在HSPN受体中6GalNAc-2Gal（表示6个GalNAc和2个Gal连接到1个铰链区域）显著高于健康供体。此外，与健康供体相比，HSPN中的Gal和Gal / GalNAc明显降低。这些结果表明HSPN中GalNAc部分的半乳糖基化减少。半乳糖缺乏的IgA1（Gd-IgAl）增多可引起血清中IgA和IgG自身抗体生成，其中IgG可能会与Gd-IgAl形成免疫复合物，穿过肾小球的内皮窗孔并沉积于肾小球系膜，从而激活系膜细胞，导致巨噬细胞和淋巴细胞增殖，或者通过激活补体途径，引发一系列炎症反应，导致肾脏损伤。

1.2 IgE  大量研究表明，HSPN血清IgE水平依次高于HSP患儿和健康儿童。IgE与Ⅰ型超敏反应和过敏性炎症有关，Ig E抗体通过与肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的高亲和力IgE受体FcεRI结合而敏化，抗原介导的与FcεRI结合的Ig E的交联可导致组胺、蛋白酶、细胞因子、趋化因子和脂质介体等各种效应分子的快速释放，这些抗原分子有助于清除抗原，但也可能导致危及生命的过敏反应[2]。有实验证明IgE可以使人皮肤组织中的肥大细胞致敏，引起靶细胞释放血管活性物质，从而介导全身小血管炎，促进HSP的发病[3]。

2细胞免疫

2.1 Th1、Th2  HSPN患儿体内存在T淋巴细胞亚群紊乱及功能失调，研究显示[4]，HSP和HSPN组患儿较健康供体Th2细胞明显增多，而Th1细胞则明显减少。Th1 细胞主要参与细胞内病原体的防御和细胞免疫，可生成干扰素（IFN）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-2等细胞因子，其中IFN-γ为Th1细胞亚群的标志性细胞因子。IFN-γ是一种多功能免疫调节细胞因子，在Th1型反应中起核心作用，这种反应可驱动细胞因子的表达，激活炎症细胞。IFN-γ还可以作为重要的免疫调节剂，控制Th17细胞的发育和活性、中性粒细胞细胞趋化性以及增强Treg细胞活性[5]。IL-2能促进 T 细胞和自然杀伤（NK）细胞的增生，增强T细胞杀伤作用和NK 细胞活性。Th2细胞主要参与细胞外病原体的防御和体液免疫，可生成IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、ILIFN-γ-10、IL-13等炎性细胞因子[6]。IFN-γ可抑制CD4+T细胞向Th2分化，而高浓度的IL-4可抑制 CD4+T细胞向 Th1分化[7]。当Th1功能缺陷对Th2抑制作用解除，使Th2功能亢进，会增加过敏性疾病发生率。大量研究均显示在HSPN患儿中表现为Th2细胞优势活化，Th1/Th2比值明显失衡，提示Th1/Th2失衡在HSPN发病中起到了重要作用。

2.2 Th17、Treg  有研究[8]显示HSPN急性期和缓解期患儿外周血中T辅助细胞17（Th17）比例明显高于正常对照组，调节性T细胞（Treg）明显低于正常对照组。Th17/Treg比值显著增大。Th17是具有促炎作用的T细胞亚群，已被确定为自身免疫的主要诱导剂，其功能上调将会引起组织炎症[9]。Treg细胞在维持组织稳态中起关键作用，是保护性的 T 细胞亚群。Treg细胞和Th17细胞的发育路径是相互调节的。在炎性条件下，前Treg 细胞可以转化为Th17细胞，从而通过表达IL-17来促进一些自身免疫性疾病的发生发展[10]。据报道Th17/Treg 细胞的失衡在炎症反应、自身免疫性疾病和肿瘤中起着至关重要的作用[9]。有研究发现 Th17/Treg失衡可能参与蛋白尿的产生，与 HSPN 肾脏损害严重程度密切相关，影响HSPN的远期预后。

2.3 Tfh细胞  滤泡辅助性T（Tfh）细胞最近被确认为是所有 CD4+T 细胞亚群里在辅助B细胞中起主要作用的一个。Tfh细胞通过其表面的特征性CXCR5表达，优先定位于富含CXCL13的B细胞卵泡，其中Tfh细胞通过CD40L，IL-4和/或IL-21的表达维持B细胞生发中心反应。Tfh细胞在调控初始B细胞向分泌Ig浆细胞分化、Ig 亲和力成熟及类别转换中起关键作用。Tfh细胞可能在诱导 HSPN 患儿 B 细胞分化成为分泌pIgA浆母细胞的过程中起着重要作用。有研究人员通过流式细胞术分析了TFH细胞的不同亚群的数目，HSPN患者外周血CD4+CXCR5+，CD4+CXCR5+ICOS+和CD4+CXCR5+PD-1+TFH细胞数量显著高于健康对照组。有实验结果显示CD4+CXCR5+TFH细胞数量与肾小球滤过值负相关，CD4+CXCR5+ICOS+TFH细胞的数量与血清IgA和24小时尿蛋白水平正相关，这可能有助于HSPN的发展[11]。

2.4调节性B细胞  Breg细胞是癌症、自身免疫性疾病和慢性病毒感染中免疫反应的关键调节因子。有实验显示HSP 组调节性B（Breg）细胞显著低于正常健康对照组，Breg细胞表达调节性细胞因子白细胞介素10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β），可抑制效应T细胞介导的IFN-γ、TNF-α的分泌，促进Foxp3+Treg细胞的分化，也能抑制树突状细胞（DC）的功能[12]。IL-10是一种多功能調节性细胞因子，能够抑制Th1和Th2样细胞因子反应、多种免疫效应机制和炎症或自身免疫性疾病的表达[13]。它可以下调IgE受体及其信号分子的表达，还可以诱导能产生终止抗体IgG4的基因表达。此外，IL-10还能够调控 Th17/Treg 的免疫平衡参与HSP的发病，特别是 HSPN 的发生发展。

3炎性细胞因子

3.1肿瘤坏死因子-α（TNF-α）  TNF-α是一种多功能炎症细胞因子，即具有免疫防御功能，又可以作为重要介质参与机体的炎症、损伤、甚至休克的发生。有研究发现，HSPN组患儿的血清TNF-α水平高于HSP组患儿[14]。在体外实验中TNF-α可以显著上调近端肾小管细胞中的Smurf2，而Smurf2的过表达可促进α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达并抑制E-钙粘蛋白（E-cad）的表达。此外，TNF-α诱导的Smurf2表达通过Akt信号通路促进上皮-间质转化（EMT）[15]，并可能促进肾脏间质纤维化的发病。TNF-α在内皮细胞活化中也起了重要作用，可引起凝血和微循环障碍，从而导致血管内皮细胞坏死。TNF-α 还可诱导血管内皮细胞生成 TGF-β，其中高浓度的TGF-β1 促进肾脏系膜细胞增生，诱导细胞外基质出现沉积，促进肾小球发生硬化，且可诱导纤维细胞产生增殖，导致肾组织出现纤维化[16]。临床研究也证实 TGF-β1 可参与新月体形成、血管增生、免疫复合物沉积等系列肾脏病理改变，加剧肾病的恶化。

3.2白细胞介素6、10（IL-6、10）  IL-6是具有促炎和抗炎特性的T细胞和巨噬细胞衍生蛋白，可以通过增加骨髓中急性期蛋白和嗜中性粒细胞的合成在诱导炎症中起重要作用，同时还可以通过抑制TNF-α、IL-1，并激活IL-10来抑制炎症[13]。有报告显示，紫癜性肾炎组患者血清中 IL-6的表达较正常对照组和过敏性紫癜组明显增高，IL-6 能够诱导活化 B 细胞分泌 IgA 和IgE，促进循环免疫复合物形成并沉积于血管和肾小球系膜区，促进肾小球膜细胞增生，导致肾小球肾炎形成[17]。

3.3白细胞介素16、18（IL-16、18）  IL-16是一种免疫调节趋化因子，在多种细胞中均可产生，而IL-18是一种促炎症细胞因子，在获得性免疫和先天性免疫中均起重要作用。秦艳妮等[18]研究指出，HSPN 患儿血清 IL-16、IL-18水平均上升，并随着肾脏损伤程度的加重呈上升趋势，可作为预测早期HSPN的参考指标。IL-16可趋化T细胞、单核细胞等在血管聚集引发炎症反应，并可以上调IL-6、γ-干扰素等炎症因子的表达，从而参与血管炎症的发生和发展。此外，IL-16可刺激B细胞分泌IgA，形成IgA免疫复合物，沉积于毛细血管壁使其产生炎症，沉积于肾小球系膜区的IgA免疫复合物会使系膜增生，从而导致肾脏损害。据报道，IL-18具有纤维化作用，尿路梗阻模型和醛固酮/盐模型的研究已经证明IL-18水平和肾纤维化的单侧的严重程度之间有直接关联。有实验数据表明，IL-18可以上调小鼠肾脏中的纤连蛋白、Ⅰ型胶原蛋白和α-SMA的表达，并加重肾脏纤维化。IL-18还可以通过调节炎症细胞浸润、炎症细胞因子和趋化因子的表达以及骨髓来源的M2巨噬细胞向成纤维细胞的转变，在诱导肾纤维化的发展中起重要作用[19]。

3.4白细胞介素17、21（IL-17、21）  IL-17和IL-21均可由TH17产生，其中IL-17是Th17细胞产生的标志性细胞因子，而IL-21可以间接调节IL-17的水平参与免疫应答。大量研究显示HSPN患儿体内IL-17和IL-21水平均显著高于健康患儿。IL-17可以通过激活核转录因子κB（NF-κB）、MAP 激酶（MPKA）、和C/EBP级联反应来上调促炎基因表达，从而扩大炎性反应，造成肾血管内皮细胞损伤，加重肾缺血，最终导致肾小球和肾小管损害[20]。IL-21通过与其受体IL-21R结合，可以通过JAK/STAT、MAPK和PI3K途径调控T细胞和B细胞的产生和极化，并对Th细胞、浆细胞和生发中心细胞的功能产生影响。IL-21和IL-6可诱导Tfh细胞分化，而IL-21缺乏则导致Tfh极化降低，降低Bcl-6表达。IL-21通过间接诱导Th17细胞增殖、调节其功能和调节Th17细胞产生IL-17参与免疫应答。IL21增强CD4+T细胞抵抗Treg细胞的抑制能力，通过STAT3和STAT5依赖性的方式降低T细胞中IL-2的产生，间接地降低Treg细胞的绝对数量和分化。过量的IL-21通过抑制Treg细胞的产生和发展，增强CD4+T细胞对Treg细胞的耐受性，从而阻断Treg细胞对免疫耐受和保护的作用[21]。

3.5白细胞介素29（IL-29）  IL-29是一种多功能炎性细胞因子，可以引发和扩大炎性反应，属于干扰素（IFN）λ家族，具有多种免疫调节活性，如抗病毒、抗增殖和抗肿瘤特性，参与调节 T 辅助细胞Th1/Th2反应，调控巨噬细胞、B 细胞和浆细胞样树突状细胞的功能，IL-29在 HSP 发病中扮演着重要的角色，其机制可能是IL-29水平的增加，激活 NF‐κB信号通路，并进一步诱导 Th2过度活化及细胞因子过度释放，严重时诱发HSP[22]。相关报道表明，HSP 急性期患儿外周血单个核细胞中IL-29mRNA 水平显著高于对照组，这说明IL-29与HSP的发病关系密切，同时也提示HSP患者IL‐29在转录水平已经发生改变。

3.6白细胞介素33（IL-33）  IL-33在多种自身免疫性疾病中高度分泌，在肠道内皮细胞、上皮细胞和成纤维细胞中均有表达。有研究者观察到HSPN患儿血清中IL-33的表达升高，且与病理类型有关，病理等级越高，血清中的IL-33浓度越高IL-33可以诱导DC成熟，而IL-33成熟的DC（IL-33-matDCs）可以抑制CD4+T細胞向Treg细胞分化。有实验表明，在Treg细胞极化条件下，IL-33-matDCs以IL-33剂量依赖性方式中断Treg的分化。IL-33触发DC细胞分泌IL1β和IL-6，以及DC细胞的成熟，从而导致从原始CD4+T细胞诱导Th17细胞分化。IL-33-matDC还可以通过IL-6信号传导将稳定的Treg细胞转化为Th17 细胞，而其对不稳定的Treg细胞几乎没有影响[10]。IL-33 可以刺激肥大细胞，诱导细胞脱颗粒，促进细胞成熟，同时引起 IL-1等辅助蛋白与 ST2 相结合，激活髓样分化因子，通过转录作用调节机体内多种炎性因子的形成[23]。

4总结

总之，体液免疫和细胞免疫紊乱在介导血管炎性反应、引起凝血和微循环障碍、促进肾脏系膜细胞增生、肾小球新月体形成以及肾组织纤维化和肾小球硬化中起着重要作用，可影响HSPN患者的远期预后。但其具体免疫机制目前尚不完全清楚，仍需进一步探究以指导HSPN患儿的治疗及改善其预后。

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收稿日期：2020-06-07;修回日期：2020-06-16

编辑/成森