苦碟子预防老年骨盆髋臼骨折术后下肢深静脉血栓形成的临床研究

焦甲勋， 朱小丽， 索 娜

骨折患者手术前后长期制动，致使下肢静脉血流变慢；患肢发生肿胀，血液回流进一步受阻；外伤及手术导致机体处于应激状态，血液呈现高凝状态；以上因素均能导致下肢深静脉血栓（lower extremity deep vein thrombosis, LEDVT）的形成[1]。临床研究表明，骨盆及髋臼骨折是LEDVT和肺栓塞的高危因素，发病率高达20%～60%[2-3]。临床研究证实，苦碟子联合利伐沙班能够有效预防膝关节术后LEDVT的发生[4]。本实验目的为探讨苦碟子注射液联合低分子肝素预防髋臼及骨盆骨折术后LEDVT的效果及机制，以期为临床用药提供依据。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2017年1月—2019年1月我院收治的骨盆及髋臼骨折患者100例，采用随机数字法分为对照组（n=50）及观察组（n=50）。对照组女22例，男28例，年龄40～78岁，平均（62.1±7.2）岁。观察组女26例，男24例；年龄43～80岁，平均（61.5±6.9）岁。两组患者一般资料差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 （1）骨盆及髋臼骨折进行手术患者，且术前彩超诊断无LEDVT形成；（2）排除血液、心肺及自身免疫方面的疾病，肝、肾功能严重不全患者；（3）2周内未服用过相关抗凝药物者；（4）术前各项凝血指标正常；（5）所有入组患者均签订知情同意书，自愿参加本研究。

1.3 排除标准 （1）凝血功能障碍（血小板＜100×109/L，凝血酶原活动度＜60%）；（2）既往有下肢血管疾病及有静脉血栓病史者。

1.4 脱落病例标准 （1）由于主观或客观原因不能完成治疗的；（2）发生与药品相关的严重不良反应，经积极治疗后，临床症状及体征未见明显改善，需停药的。

1.5 治疗方法 所有患者均接受物理手段预防血栓形成，同时对照组手术后12 h给予低分子肝素4000 IU/d，皮下注射，应用14天。观察组在对照组的基础上加苦碟子注射液40 mL+生理盐水250 mL，静脉滴注，1次/天，应用14天。该治疗方案经院内医学伦理委员会审核通过。

1.6 观察指标 （1）对所有患者术后均随访30 d，统计深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)发生率。DVT诊断标准：患肢局部疼痛剧烈、肿胀，皮肤呈现暗红或青紫，皮温明显增高；Homan征、Luke' S征和Neuhof征(+)；彩超提示存在血栓征象。（2）监测患者术前及术后7 天血液流变学指标（全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度）、炎性因子水平（TNF-α、IL-6、IL-8）、凝血功能。（3）术前、术后1天、术后3天、术后7天测量及计算患、健肢大腿周径差（髌骨上缘15 cm处）及小腿周径差（髌骨下缘15 cm处）。（4）测定患者术后1、3、5、7天疼痛程度。（5）观察并记录患者住院治疗过程中的不良事件。

1.7 统计学分析 采用SPSS19.0软件进行数据统计分析，计量资料以表示，比较行t检验，计数资料行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者DVT发生率比较 对照组DVT发生率20%，高于观察组的6%，差异有统计学意义（χ2=4.33，P<0.05），见表 1。

表1 两组患者DVT发生率比较

2.2 两组患者血液指标比较 术前，对照组患者全血高切黏度（5.61±0.42）mPa.s、全血低切黏度（43.05±2.29）mPa.s、血浆黏度（1.67±0.12）mPa.s，观察组患者全血高切黏度（5.64±0.40）mPa.s、全血低切黏度（43.27±2.27）mPa.s、血浆黏度（1.69±0.12）mPa.s，两组比较无明显差异(P>0.05)。术后7 d，对照组患者全血高切黏度（5.41±0.44）mPa.s、全血低切黏度（42.17±2.13）mPa.s、血浆黏度（1.59±0.11）mPa.s，观察组患者全血高切黏度（5.21±0.45）mPa.s、全血低切黏度（41.40±2.29）mPa.s、血浆黏度（1.54±0.10）mPa.s。两组患者上述三项指标均较术前显著降低（P<0.05）。且与对照组相比，观察组术后7 d三项指标水平下降更明显（P<0.05），见图1。

图1 两组术后血液学指标比较

2.3 两组患者炎性因子水平比较 术前，对照组患者炎性因子TNF-α（1.77±0.05）ng/mL、IL-6（142.01±10.61）ng/mL、IL-8（0.37±0.06）ng/mL，观察组患者炎性因子TNF-α（1.76±0.06）ng/mL、IL-6（139.69±8.38）ng/mL、IL-8（0.42±0.09）ng/mL，两组比较无明显差异(P>0.05)。术后7 天，对照组患者炎性因子TNF-α（1.67±0.06） ng/mL、IL-6（131.21±11.95） ng/mL、IL-8（0.29±0.08） ng/mL，观察组患者炎性因子TNF-α（1.57±0.07） ng/mL、IL-6（121.52±8.89） ng/mL、IL-8（0.21±0.10） ng/mL。两组各项指标均较术前显著降低（P<0.05）。与对照组相比，观察组术后7 天炎性因子水平显著下降（P<0.05），见图2。

图2 两组术后炎性因子比较

2.4 两组患者下肢肿胀情况 对照组患者术前患、健侧大腿周径差（0.81±0.41） cm、患、健侧小腿周径差（0.70±0.33） cm，观察组患者术前患、健侧大腿周径差（0.77±0.48） cm、患、健侧小腿周径差（0.61±0.41） cm，两组比较无明显差异(P>0.05)。术后第1天，对照组患者患、健侧大腿周径差（1.15±0.44） cm、患、健侧小腿周径差（1.12±0.42） cm，观察组患者患、健侧大腿周径差（1.08±0.53） cm、患、健侧小腿周径差（1.06±0.52） cm，大、小腿周径差均比术前显著增加(P<0.05)，但是组间无明显差异(P>0.05)。术后第3天，对照组患者患、健侧大腿周径差（2.69±0.47） cm、患、健侧小腿周径差（1.88±0.76） cm，观察组患者患、健侧大腿周径差（2.26±0.51） cm、患、健侧小腿周径差（1.06±0.52） cm，大、小腿周径差虽然均比术前显著增加，但是观察组患者增加程度明显小于对照组（P<0.05）。术后第7天，对照组患者患、健侧大腿周径差（0.96±0.58） cm、患、健侧小腿周径差（0.76±0.49） cm，观察组患者患、健侧大腿周径差（0.69±0.43） cm、患、健侧小腿周径差（0.56±0.32） cm，大、小腿周径差与术前比较，无明显差异(P>0.05)，观察组患者的大、小腿周径差明显小于对照组（P<0.05），见图3、图4。

图3 两组大腿周径差变化比较

图4 两组小腿周径差变化比较

2.5 两组患者疼痛程度情况 对照组患者疼痛评分：术后第1天（6.49±1.05）、术后第3天（5.49±1.05）、术后第5天（3.92±0.87）、术后第7天（1.39±0.63），观察组患者疼痛评分：术后第 1天（6.90±0.85）、术后第 3 天（5.10±1.08）、术后第5天（3.53±0.88）、术后第7天（0.98±0.51）。两组患者术后第1天、术后第3天疼痛程度比较，无明显差异(P>0.05)。术后第5天，术后第7天观察组患者疼痛程度较对照组显著减低（P<0.05），见图5。

图5 两组患者术后疼痛比较

2.6 两组患者凝血功能比较 术前，对照组患者PT（11.13±1.26）、APTT（27.11±3.13）， 观 察组患者 PT（10.75±1.13）、APTT（28.00±3.21）。术后7天，对照组患者PT（11.52±1.17）、APTT（27.74±3.44），观察组患者 PT（11.10±1.24）、APTT（27.74±3.44）。术前及术后7天两组患者凝血功能比较，无明显差异(P>0.05)。

2.7 两组患者不良事件发生率比较 治疗期间，患者均没有出现严重的不良事件。其中观察组3例出现不良反应，对照组2例出现不良反应，两组无明显差异(χ2=0.08，P>0.05)。

3 讨论

髋臼和骨盆的骨、关节和软组织结构相对较复杂，骨折后的创伤、机体的应激反应均能够导致患者凝血平衡被破坏，而且麻醉、术后制动等多方面因素能够导致下肢静脉血管扩张，血流变慢、回流受阻，从而导致骨折患者术后容易发生LEDVT[5]。髋臼及骨盆骨折患者的LEDVT临床发生率高达61%，需抗凝治疗，导致肺栓塞发生率高达10%，易引发肺动脉栓塞性死亡，发病急、进展快，无任何征兆，严重威胁患者的生命安全[6-7]。临床研究显示，LEDVT的患者的全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度均较未发生的患者显著上升，证明其血液处于高凝状态[8]。同时，促炎因子中的TNF-α、IL-6、IL-8通过对纤溶过程及血栓调节素的抑制作用，从而触发和促进DVT形成，提高DVT形成风险系数[9]。同时有研究证实术后疼痛刺激导致患者活动减少及炎性因子水平增加导致血流动力学改变等与DVT的发生密切相关[10]。APTT、PT是常用的凝血功能指标，其延长代表了凝血功能的减弱[11-12]。

苦碟子注射液含有腺嘌呤核苷、黄酮、萜类、生物碱、木脂素等，具有清热解毒、活血化瘀的作用[13]。临床药理证据表明，苦碟子能够改善患者的微循环和血液高凝状态、降低血小板聚集及血液黏度、减轻机体的炎性反应等[14-15]。本研究中，观察组的LEDVT发生率为6%，较对照组的20%明显降低。同时观察组患者血液指标和炎性因子较对照组下降更显著，术后疼痛程度及下肢肿胀程度较对照组明显降低。两组患者的不良反应发生率及凝血功能无差异。结果表明，苦碟子注射液在降低下肢骨折术后LEDVT发生率方面疗效显著，能够显著改善术后患者患肢肿胀、疼痛，且不增加出血风险及不良反应的发生。可能的机制为苦碟子注射液通过改善患者的血液的高凝状态，改善肢体微循环，减轻疼痛，降低炎性反应因子的水平，使术后患肢的血液流动性良好，炎症反应轻微，从而降低LEDVT的发生。但是该研究仅仅是单中心的随机对照研究，入选病例有限，仍需通过多中心、大样本的临床研究进一步验证。

（收稿：2019-12-11 发表：2020-10-10 ）