真实世界中艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗慢性丙型肝炎的临床效果

刘 芳， 梁 静， 韩 涛， 张亚萍， 吕洪敏， 曹颖颖， 史利利

天津市第三中心医院 消化肝病科， 天津市肝胆疾病研究所， 天津市人工细胞重点实验室， 天津 300170

慢性丙型肝炎(CHC)是临床工作中高度关注的社会和公共卫生问题。我国自2017年引入的直接抗病毒药物(DAA)具有卓越的疗效及有限短疗程，已成为CHC治疗的一线方案，目前我国HCV-1b基因型[1-2]常见，艾尔巴韦/格拉瑞韦在基因1型CHC的临床试验研究中显示持续病毒学应答(SVR)超过97%[3-6]，2018年5月艾尔巴韦/格拉瑞韦在我国获得国家药品监督管理局批准上市，本研究观察艾尔巴韦/格拉瑞韦对1b型CHC患者的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究为一项前瞻性、非干预性观察性研究，在2018年12月至2019年10月期间，观察接受12周艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗的基因1b型CHC及代偿期肝硬化患者。纳入标准包括患者年龄≥18岁，持续6个月以上的HCV抗体阳性，同时血清HCV RNA阳性的HCV感染的初治患者。肝硬化诊断符合《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[7]的诊断标准，代偿性肝硬化患者应符合初始治疗研究的入选标准，肝脏影像学检测(包括B超或CT检查)提示肝脏硬化的形态改变及门静脉高压表现。排除标准包括失代偿期肝硬化、既往DAA经治患者，既往聚乙二醇干扰素/利巴韦林经治HCV感染者，HCV基因非1b型患者、慢性HCV合并HIV感染者、慢性HCV合并HBV感染者。

1.2 研究方法 入组患者接受艾尔巴韦/格拉瑞韦固定剂量的组合片剂(50 mg艾尔巴韦和100 mg格拉瑞韦)口服，1次/d，1片/次，持续治疗12周，艾尔巴韦/格拉瑞韦来自默沙东(MSD)公司。分别在基线及治疗后4周、治疗结束时、停药后12周时评估病毒学指标(HCV RNA水平的测量)、临床生化学指标(肝、肾功能检查、血常规检查)、瞬时弹性成像指标(肝硬度值检测)。应用罗氏COBAS检测方法(Cobas Taqman HCV测试V2.0，Roche分子诊断有限公司)测量患者血浆HCV RNA水平，检测下限为15 IU/ml；肝硬度采用瞬时弹性成像技术进行肝脏硬度检测(设备型号为Fibrotouch-B)。

疗效评估：治疗终点是评估艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗结束时、停药后12周患者HCV RNA低于检测下限的病毒学应答率，其次评估艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗基线及治疗4周、治疗结束时、停药后12周的肝功能、肝硬度改变。

安全性评价：收集研究过程中患者的不良事件来评估安全性和耐受性。

1.3 伦理学审查 该研究方案经由天津市第三中心医院伦理委员会审批，所有纳入研究的每例患者在治疗前均签署书面知情同意书。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。血清HCV RNA由原始值进行对数转换，非正态分布计量资料以M(P25～P75)描述，多组间比较应用Friedman检验，进一步两两比较应用Wilcoxon符号秩和检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 研究人群基线特征 从2018年12月至2019年10月，共有119例CHC患者接受艾尔巴韦/格拉瑞韦的治疗，排除基线资料不全的4例，失访5例，未完成治疗疗程和停药后12周随访的11例，最终纳入符合入组标准的患者99例。其中代偿期肝硬化患者24例，慢性肾衰竭尿毒症患者同时接受透析治疗患者9例。所有入组患者平均年龄为59岁，其中男43例(43.4%)，女56例(56.6%)，临床基线指标见表1。

表1 艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗人群基线特征

2.2 艾尔巴韦/格拉瑞韦疗效分析

2.2.1 艾尔巴韦/格拉瑞韦病毒学应答 99例艾尔巴韦/格拉瑞韦12周治疗患者中，治疗4周、治疗结束时、停药后12周HCV RNA低于检测下限患者比例分别为94.9%、100%、99%，其中1例患者在停药后12周HCV RNA阳性，该患者曾在治疗期间中断服药6周后完成治疗；9例慢性肾衰竭并透析患者治疗结束时、停药后12周病毒学应答率均能达到100%。

2.2.2 艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗血清学指标、肝硬度变化 观察治疗基线、治疗结束时、停药后12周肝功能指标及肝硬度值，期间ALT、AST水平较基线时均明显下降(P值均<0.05)，停药后12周肝硬度值较基线明显降低(P<0.05)(表2)。

2.2.3 代偿期肝硬化的艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗评价 24例代偿期肝硬化予以12周艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗，在治疗4周、治疗结束时、停药后12周的病毒学应答率均达到100%。ALT、AST水平均较基线时明显减低(P值均<0.05)，停药后12周随访结果显示肝硬化组肝硬度由基线21.1 kPa降到13.6 kPa(P<0.05)(表3)。与无肝硬化组比较，肝硬化组肝硬度下降趋势尤为显著(P<0.05)(图2)。

表2 艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗相关指标

表3 代偿期肝硬化艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗相关指标

2.3 艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗的安全性及不良事件 本研究中1b型CHC患者在应用艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗期间耐受性良好，4例在治疗过程中报告了不良事件，包括乏力、头痛、便秘等，均为轻度不良反应，有3例患者治疗期间ALT轻度升高，整个研究工作中肌酐水平无明显改变(基线67 μmol/L，治疗结束时70 μmol/L，停药12周66 μmol/L，P>0.05),总体的不良反应发生率为7%，未发现3～4级肝损害，未见患者因不良事件导致治疗中断，治疗期间无死亡及严重的危及生命的不良事件,未观察到明显潜在的药物相互作用。

3 讨论

2011年美国食品药品监督管理局首次批准以HCV为治疗靶点的DAA上市之后，高效、短疗程、安全性好的DAA使得CHC治疗有了突破性进展，为CHC治愈带来了希望。自2017年11月DAA被批准在我国上市后，我国CHC患者才得以广泛应用。

我国最常见的基因型是1b型，有研究[8-9]认为与其他基因型相比，基因1型HCV与原发性肝癌累积发生风险升高明显相关，认为基因1型是发生原发性肝癌的独立危险因素。针对1型HCV新药艾尔巴韦/格拉瑞韦在2018年5月获得我国国家药品监督管理局批准上市。一项在亚洲进行的中心临床试验[10]研究数据显示艾尔巴韦/格拉瑞韦在基因型1b型感染人群的SVR12率达97.5%，本研究中CHC患者应用艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗12周标准方案，在治疗结束时及停药后12周的病毒应答率达100%、99%，可以看到作者的真实世界临床研究结果与前期艾尔巴韦/格拉瑞韦临床试验研究结果相似[3-6,10]。

由于HCV感染后临床表现隐匿，确诊时往往年龄偏大，而且一部分患者可能进展成为肝硬化，为临床治疗增加了难度，治疗风险增加。有研究[11]提出HCV感染的非肝硬化和肝硬化患者艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗后SVR12率分别为96.5%和97.1%，作者观察代偿期肝硬化患者在艾尔巴韦/格拉瑞韦连续治疗12周其治疗结束及停药12周均能够获得100%的病毒学应答，再次证实艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗在1b型代偿期肝硬化患者中有较好的病毒学应答。

应用瞬时弹性成像技术测量肝脏硬度是反映肝组织纤维化、肝硬化程度的一种无创性评估技术，可部分替代肝脏活组织检查。大量研究已证实肝纤维化、肝硬化程度越重，肝硬度值越高。Omran等[12]在CHC研究中通过比较肝活检、肝硬度及血清生物标志物等无创方法评价肝纤维化、肝硬化的诊断准确性，认为瞬时弹性成像技术是非侵入性替代肝活检的准确方法。本研究也可以观察到代偿期肝硬化患者在治疗基线肝硬度值为21.1 kPa，明显高于无肝硬化患者8.7 kPa。但是由于病毒性肝炎中肝脏的炎症病变会影响肝硬度评估的准确性[13]，在积极抗病毒治疗后[14-18]，肝脏炎症减轻可导致肝硬度降低。在本研究艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗达到病毒学应答，HCV RNA阴转，ALT、AST水平下降，同时观察到肝硬度明显降低，由基线10.5 kPa降至8.0 kPa，与无肝硬化组比较，肝硬化患者肝硬度下降趋势尤为明显，研究提示随着艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗后病毒载量下降、肝功能复常，肝脏炎症改善而且肝硬度也明显降低。同时研究中还可以观察到虽然肝硬度在治疗中呈下降趋势，但是停药后12周才具有统计学意义，在无肝硬化患者停药12周时肝硬度值才降到接近正常，而ALT、AST水平在4周时已经复常，在停药后肝硬度仍持续下降，提示随着肝脏炎症病变改善后，肝硬度仍可相应改善。

本研究在CHC患者艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗中可见轻微的不良反应，显示出良好的安全性和耐受性，并未观察到因药物不良事件而停止治疗。HCV感染在慢性肾脏疾病、血液透析的患者中非常常见[19-20]，艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗12周在这部分人群中可获得较高的SVR率[21]。本研究中艾尔巴韦/格拉瑞韦整个治疗过程中肌酐水平未见明显改变，9例慢性肾衰竭并透析的CHC患者治疗结束及停药12周病毒学应答率均能达到100%，未见药物减量，在慢性肾衰竭患者中未影响透析的规律进行。

本研究中也存在着一定的局限性，样本量偏少，且来自单中心观察，同时治疗前后肝纤维化的变化缺乏肝活检病理结果支持；艾尔巴韦/格拉瑞韦在我国上市时间短，导致本研究入选患者较少，而且随访时间有限，尚需进一步完善病例及随访观察。

综上，基因1b型CHC、代偿性肝硬化患者应用艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗病毒应答率高而且具有很好的安全性和耐受性，肝功能及肝硬度随抗HCV治疗得以改善。