基于LASSO回归的非酒精性脂肪性肝病进展性肝纤维化预测模型的构建及分析

冯 巩， 张 燕， 严琴琴， 刘 婧， 刘曼玲， 范立萍， 林思岑, 贺 娜， 弥 曼

1 西安医学院， 西安 710021； 2 空军军医大学第二附属唐都医院 呼吸内科， 西安 710000；3 西安医学院第一附属医院 消化内科， 西安 710077

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是最常见的慢性肝病，包括单纯性非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎 (non-alcoholic steatohepatitis, NASH)。NASH已成为肝硬化、肝癌和肝移植的重要病因，NAFLD和2型糖尿病以及心血管疾病[1]的高发密切相关。NAFLD患者会发生不同程度的肝纤维化，纤维化年平均进展率为9%[2]，而晚期肝纤维化患者10年生存率为81.55%[3]。先前的研究[4-5]表明，在活检证实的NAFLD中，纤维化程度是影响进展至终末期肝病和死亡最重要的因素，而不是NASH。因此，对NAFLD患者肝纤维化的准确评估，有利于对病情的准确评估、治疗方法的制订和预后的判断[1]。

肝活检一直是判断NAFLD患者肝纤维化程度的金标准。然而，肝活检是一种有创检查，大多数患者难以接受，并且对于患者而言，不便于多次利用肝活检来判断病情[3]。因此，学术界一直试图寻找无创性的方法来准确评估NAFLD患者的肝纤维化程度。本课题组在前期构建出NAFLD无创性筛查模型[6-7]，旨在便于基层NAFLD的早期筛查。在此基础上，本组进一步通过LAASO回归方法，构建NAFLD进展性纤维化无创预测模型，以适应基层医院的需要，提高诊断效能。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2018年1月-2019年8月在西安医学院第一附属医院诊断的NAFLD患者。纳入标准：(1)18～75岁的成年患者；(2)符合NAFLD的诊断标准，其中NAFLD的诊断标准参考中华医学会肝病学分会制定的《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[8]。排除标准:(1)在过去2年内饮酒量>20 g/d；(2)病毒性肝炎(B或C)、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎等患者；(3)长期服用非类固醇抗炎药、钙通道阻滞剂、三苯氧胺、胺碘酮、皮质酮、异烟肼和甲氨蝶呤者；(4)孕妇或哺乳期妇女；(5)肝癌或其他良恶性肿瘤患者；(6)有重要数据遗失、资料不全者。

1.2 观察指标

1.2.1 临床及实验室指标 收集研究对象的临床及实验室检查数据，包括一般资料，如性别、年龄、身高、体质量、腰围、腹围、臀围和腰臀比(WHR)；生化指标，如空腹血糖(FPG)、空腹血浆胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(HbA1c)、AST、ALT、GGT、IV型胶原、Ⅲ型前胶原、总蛋白、白蛋白、球蛋白等。

1.2.2 肝脏硬度值(LSM)测量 FibroScan型号为Echosens公司生产的Fibroscan-502机型。LSM的测量结果以千帕(kPa)表示。根据《瞬时弹性成像技术(TE)临床应用专家共识(2015年)》[9]，TE可用于NAFLD肝纤维化的诊断，LSM临界值可参考7.9 kPa，从而诊断进展性肝纤维化。

1.3 伦理学审查 该项研究方案获得西安学院第一附属医院伦理委员会审批(NO.XYFY2018LSK-003)，参与者均签署知情同意书。

2 结果

2.1 一般资料及生化指标 纳入NAFLD患者258例，其中非进展性纤维化组184例，进展性纤维化组74例。在一般资料方面，WHR、年龄、BMI、是否为肥胖人群在两组之间均存在统计学差异(P值均<0.05)(表1)。两组患者生化指标中ALT、AST、ALP、GGT、血红蛋白、透明质酸、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原、HOMA-IR差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表2)。

表1 2组患者一般资料比较

表2 2组患者生化指标比较

2.2 LASSO回归筛选结果 使用LASSO回归算法从临床指标中选择出3个具有非零系数的显著纤维化相关指标，分别为Ⅳ型胶原、BMI、AST(图1)。

2.3 LAASO回归模型的构建 利用logistic 回归筛选出3个变量，Ⅳ型胶原、BMI、AST所对应的非零系数分别为0.006 58、0.018 84、0.002 74，因此所构造的预测模型为：0.002 74×AST+0.006 58×Ⅳ型胶原+0.018 84×BMI。预测模型的AUC为0.843，95%CI: 0.790～0.897，敏感度为0.851，特异度为0.810(图2)。校准度使用校准曲线进行评估，校准度反映了预测的概论和实际观测的概率的一致性。从图3中可以看出，预测的概论和实际观测的概率具有较好的一致性。

2.4 LAASO回归模型与经典模型之间的比较 进展性纤维化经典预测模型包括APRI、NFS和FIB-4，通过ROC曲线，比较经典模型和LAASO回归模型的诊断效能，结果发现，无论是AUC还是敏感度、特异度，LAASO回归模型均优于经典模型(图4，表3)。

3 讨论

TE通过测量LSM，从而反映肝纤维化程度。由于具有无创、简便、快速、易于操作、可重复性、安全性和耐受性好的特点，目前已被AASLD、EASL及中国慢性乙型肝炎防治指南推荐为HBV、HCV相关肝纤维化临床评估的重要手段。在临床实际工作中，难以大量获得NAFLD肝组织活检的病例，因此无法对其纤维化程度做出精准评估。基于国内外研究现状，FibroScan 检测对患者肝脏硬度值测定有较高的敏感度和特异度，在国内外均得到认可，因此本研究以FibroScan 检测值为参照标准，通过人体学指标结合简单的血清学指标，重新构建回归模型，以实现对NAFLD显著肝纤维化的无创诊断。

表3 LAASO回归模型与APRI、FIB-4、NFS的诊断效能比较

本研究运用LASSO回归进行了变量的筛选和模型的构建。相比于传统的统计学方法，LASSO回归有着独特的优势[10]，在寻求预后因素，处理多种高维数据方面(诸如PET图像的放射特征[11]、环境肠病生物标志物[12]和相关个体的全基因组关联分析之类的问题[13])，由于各指标之间可能存在共线性关系，传统的统计学方法可能会使效率低下。LASSO回归适用于处理高维数据或大量数据，可筛选与研究目的相关的特征性指变量。因此，笔者将LASSO回归算法作为本研究的核心数据处理方法。

目前已有的无创性诊断NAFLD进展性肝纤维化的评分系统主要有3种，分别为NFS、FIB-4和APRI。本研究结果显示，在预测进展性肝纤维化(LSM≥7.9 kPa)方面，LASSO模型的AUC、敏感度和特异度均是最高，说明LASSO模型的诊断效能均优于NFS、FIB-4和APRI。而且回归模型中的数据均来自于临床测量及实验室检测指标，具有很好的客观性。因此，使用LASSO回归构建的预测模型，可获得性好、易推广、实用性强，可用于辅助评估NAFLD进展性纤维化状态，从而避免不必要的肝脏活检。

本研究也有不足之处。首先，本研究样本量小，不能客观地反映数据的可靠性和结果的可信度，未来将增大样本量，将不同地区和种族人群纳入，通过多中心、大样本的队列研究，进一步验证预测模型的效能。其次，NAFLD进展性纤维化的诊断标准是基于TE的LSM值，而不是以金标准肝活组织检查作为参照，在准确性上稍显不足；其次，本研究所采用的数据来自单中心，能否适用于其他研究，仍值得探索，有待于进一步的多中心临床数据的验证。