浸润胆囊伴双侧睾丸转移右半结肠腺癌1例报告

鲁香凤， 荆 涛， 秦伟娜， 张书信， 戴 欣

北京中医药大学东直门医院 a.病理科； b.肛肠外科； c.质量控制办公室， 北京 100700

1 病例资料

患者男性，69岁，因“右上腹疼痛反复发作伴腹胀”于2015年11月18日入本院，既往史：20年前因外伤脾破裂行脾切除术；否认肝炎、结核等传染病史，无吸烟饮酒嗜好，无家族遗传病史；患者又诉右侧阴囊部坠胀疼痛，体质量减轻1个月，查体：右上腹轻压痛，无反跳痛，胆囊未触及，Murphy征阳性；腹部未触及肿块，左上腹可见一长约7 cm手术瘢痕；右侧阴囊触痛明显，睾丸体积明显增大，质硬，边缘尚光滑，睾丸与附睾界限不清，无压痛；B超示胆囊炎、胆石症;中下腹CT示：升结肠的平脐部可见环形增厚，考虑升结肠癌；结肠镜示：升结肠中段环形肿物，表面呈菜花样，质脆易出血；血清CA19-9、CEA及CA72-4升高，前列腺特异抗原(PSA)正常；彩超示：右侧睾丸内实性结节，结构不清晰，右侧阴囊内实性肿物，血流信号丰富；肝肺未发现异常，分别行胆囊、右半结肠、右侧睾丸及附睾、左侧睾丸及睾丸旁硬结切除术送病理，术后病理，(1)大体观：胆囊一条，长约6 cm，周径约6.2 cm，胆囊腔内可见直径0.7 cm灰褐色结石一枚，胆囊体部外膜可见灰黄色肿物突起，大小约1.6 cm×0.7 cm×0.4 cm，切面灰黄，质硬脆：升结肠癌切除标本，长约30 cm，距肛侧端约14 cm处可见一隆起溃疡型肿物，大小约5.0 cm×4.5 cm×4.0 cm，底深约1.0 cm，切面灰白，质韧脆，局部呈胶冻状，肠系膜可触及肿大淋巴结，最大者直径约1.8 cm；右侧睾丸、附睾及肿物组织,总体积约3.0 cm×2.5 cm ×1.4 cm，切面灰白质硬,边缘睾丸组织萎缩,与附睾分界不清；左侧睾丸及结节状肿物一块，大小约2.2 cm×1.5 cm×1.2 cm,肿物切面灰白质硬,周围睾丸组织萎缩。(2)镜下：胆囊外膜可见肿瘤组织呈腺腔样结构，部分腺腔不完整(图1a)，局部可见黏液湖(图1b),局部呈条索状，肌层及黏膜层未见癌；升结肠壁全层可见癌组织，部分呈腺腔样结构(图2a)，大部分腺腔不完整(图2b)，局部可见黏液湖(图2c)，局部浸及神经(图2d)及血管壁；双侧睾丸间质内可见癌组织，形态与结肠近似(图3a、b)，血管内可见癌栓。免疫组化(SP法)肿瘤细胞标记结果，胆囊外膜与睾丸腺癌：CK、CK20(图1c、图3c)、CDX2(图1d、图3d)及CEA均(+)，vim、CK7、PSA、CD56及MC均(-)；结肠腺癌：MLH1、MSH2、MSH6及PMS2均(+++)，黏液腺癌区(+)。病理诊断：结肠低-中分化腺癌，局部呈黏液腺癌(溃疡型，局部呈胶样型)，浸及全层、血管壁及神经，外侧缘可见癌，肠系膜淋巴结可见转移(4/21)；胆囊外膜及双侧睾丸间质内均可见低-中分化腺癌组织，局部呈黏液腺癌，符合大肠来源。

术后40 d开始静脉注射奥沙利铂和口服卡培他滨化疗，2个疗程后SPET/CT示：直肠前方、精囊腺后方、膀胱左上方及乙状结肠旁软组织密度影，葡萄糖代谢增高，考虑恶性病变；左肺上叶胸膜下小结节影；8个疗程后患者出现呕吐及腹泻等症状，结肠镜示：距肛缘30 cm处可见一长约3 cm隆起型肿物，环绕肠周1/3，质脆硬，取活检，病理诊断为中分化腺癌。患者要求采用药物治疗，9个月后去世。

2 讨论

右半结肠腺癌(right-sided colon adenocarcinoma，RSCOAD)和左半结肠腺癌(left-sided colon adenocarcinoma，LSCOAD)分别起源于中肠和后肠；RSCOAD一般以腹部隐痛、贫血及腹部肿块等非特异性症状为主要表现，因临床症状不特异，确诊时常已浸润转移至肠系膜淋巴结、胆囊或一侧睾丸[1-3]，甚至肝、肺及骨等处[4-5]，但同时扩散至胆囊及双侧睾丸，属同时性远处转移[6]者国内外文献未见报道；而LSCOAD因肠腔相对狭小常以肠梗阻、便秘、腹泻及便血等症状为显著，早期容易被发现，故确诊时转移较少；因此，对反复右上腹痛者除考虑胆囊炎和结石外，还要考虑到原发性及继发性肿瘤的可能，尤其伴贫血和体质量减轻者；当患者无明显诱因出现反复腹部隐痛包括右上腹痛、排便习惯及粪便性状改变等症状伴或不伴腹部肿块时，如保守治疗无效或效果不佳，应及时检查外周血血红蛋白及粪便潜血实验(fecal occult blood test，FOBT)，如连续3次FOBT阳性者无论是否伴贫血均必需行结肠镜取活检做病理检查；另外，由于结直肠腺瘤、非腺瘤性结直肠息肉病和炎症性肠病等与结直肠癌相关的癌前病变FOBT阳性率不高，故只要保守治疗无效或效果不佳，即使FOBT阴性者亦应做结肠镜取活检以进行结直肠癌危险性评估。

睾丸等男性生殖器的转移瘤多经过淋巴管及血管转移而来，也有种植转移，因为成人的腹腔和睾丸鞘膜腔可出现缺陷形成交通性鞘膜积液，肿瘤细胞可经由腹股沟管种植于腹、盆腔各脏器。当睾丸肿瘤较大时，可扪及肿块，与睾丸界限不清，质硬而沉重，有轻微坠胀或钝痛，透光试验阴性，但少数患者起病较急，突然发现疼痛性肿块，局部红肿伴发热，病理机制多为肿瘤出血、梗死或坏死所致，易误诊为急性睾丸炎或附睾炎，本例即先考虑睾丸炎进行了抗炎治疗。建议对症状及体征均难以鉴别良恶性或原发及转移性的睾丸肿块，除结合影像学结果外，要及时做病理学检查。

病理鉴别诊断如下。(1)大肠腺癌浸润胆囊与原发性胆囊腺癌：后者癌组织起源于胆囊黏膜腺上皮，逐渐向肌层、浆膜面浸润；而前者常先浸至胆囊浆膜面，再向肌层及黏膜层蔓延。(2)睾丸转移瘤与原发瘤：转移瘤具有原发灶的形态特点和免疫组化表型，且与周围组织无形态学移行；睾丸精原细胞瘤最常见，好发于35～45岁，虽可见腺管状结构，但瘤细胞较大，且大小一致，核膜清楚，核大圆形，中央位，胞浆丰富，多数透明，免疫组化CDX2、CEA、CD30及AFP均(-)、CK(-)或灶(+)、SALL4、OCT3/4、CD117及PLAP均(+)，可咨鉴别；睾丸胚胎性癌常见于20～30岁，肿瘤质软，瘤细胞大，呈多角形或柱状，核大不规则，多数细胞核淡染呈空泡状，胞浆丰富细颗粒状，部分胞浆透明，胞浆境界不清楚，免疫组化CD30与AFP (+)而CEA(-)；原发性睾丸网腺癌[7]罕见，最可靠的光镜下形态学证据是非肿瘤性睾丸网上皮和癌细胞相移行，其内含裂隙样小管结构、实性区和乳头状结构，细胞呈立方形及柱状；本例为老年男性，睾丸腺癌组织与周围上皮组织无移行，结合免疫组化结果，支持大肠来源。(3)大肠腺癌转移至睾丸与原发性附睾腺癌累及睾丸[8-9]：后者极少，恶性度高，因附睾与睾丸网相近，组织来源相同，结合临床病史和免疫组化结果可排除。(4)大肠与前列腺腺癌转移至睾丸：后者血清PSA升高和/或FPSA/TPSA 比值<0.19，免疫组化PSA与P504S均(+)，可咨鉴别。(5)睾丸转移性腺癌与来源于睾丸鞘膜的恶性间皮瘤: 二者肿瘤细胞均可呈腺样结构，但后者肿瘤细胞呈立方形而非柱状，免疫组化MC胞膜(+)，CK7可(+)，但CK20和CEA均(-)。(6)林奇综合征(lynch syndrome，LS)：是由于编码MMR基因的种系突变、失活导致的遗传性疾病，好发于右半结肠，但发病年龄早，对于MLH1和MSH2突变携带者，结直肠癌的中位发病年龄为 45岁[10]，本例患者69岁，否认家族史，免疫组化错配修复蛋白均阳性，说明错配修复功能完整，可排除LS；另外，即使MLH1缺失，如存在BRAF V600E突变也可除外LS。

关于RSCOAD和LSCOAD生物学行为的异同之处，二者癌细胞浸至肠壁外膜后均可直接蔓延至邻近器官如小肠、腹膜、腹壁、胃壁、子宫、膀胱及输尿管等，均可转移至睾丸、肝、肺、骨、脑、卵巢[11]、宫颈[12]、子宫内膜、阴囊[13]、精索、脾[14]、肾、胰、肾上腺、乳腺、甲状腺、皮肤、眼眶、舌体、牙龈、口角区及骨髓等处[4]；不同之处为：RSCOAD尚可蔓延至肝及胆囊壁等，LSCOAD可蔓延至胰头等；来自RSCOAD的肝转移癌常位于肝右叶，来自LSCOAD的肝转移癌位于肝左叶[15]；有研究[16-19]发现RSCOAD病理分型以黏液腺癌及印戒细胞癌多见，更易发生淋巴结转移和神经周浸润，病理分期晚，低分化及脉管瘤栓更多见，比LSCOAD复发率更高，总生存期显著低于LSCOAD，但陈朝旭等[5]的研究未发现此现象,他们发现RSCOAD CEA阳性率高于LSCOAD, RSCOAD好发于女性、年长者[17]、黑人和具有憩室病的患者，而LSCOAD好发于男性；张国耀等[20]研究发现RSCOAD骨转移总体发病年龄大，分化程度差，TNM分期晚，易发生淋巴结及椎体转移，生存预后更差，而LSCOAD骨转移更易转移至骨盆及骶髂骨，肿瘤位置是结肠癌骨转移3年生存率的独立因素。张嫄怡等[18]研究发现肿瘤浸润深度、分化程度、脉管癌栓及转移器官数量是影响远处转移预后的独立因素，本例患者有脉管内癌栓及多器官转移，且化疗后，结肠又出现新的腺癌灶,应属肿瘤复发，故预后极差。另外，脾有滤血及免疫功能等，本例患者预后差应与脾切除有密切关系。

致癌机制方面，RSCOAD有较高的CpG岛甲基化表型，而LSCOAD与较高的染色体不稳定(CIN)和N-RAS基因有关[21];陈朝旭等[5]研究发现，RSCOAD微卫星不稳定(microsatellite Instability,MSI)发生率明显高于LSCOAD，而K-RAS基因突变率显著低于LSCOAD，男性、<60岁及无淋巴结转移者MSI发生率高；男性、无淋巴结转移及CEA阴性者K-RAS基因突变率高，差异均有统计学意义；胡晓儒等[22]研究发现结直肠癌错配修复蛋白缺失患者发病部位多位于右半结肠，发病年龄低，分化程度低，临床分期更高，癌组织常伴有黏液腺癌；高静等[23]研究发现K-RAS和BRAF的突变在结肠癌的突变发生率都和肿瘤的位置有关，都是RSCODA高于LSCOAD，虽然K-RAS和BRAF的突变是相互排斥的，BRAF基因在肿瘤分化程度较差的患者中突变率较高，而K-RAS基因在女性及肿瘤分化程度较好的患者中突变率明显升高，且在≥65岁的患者的突变率高于65岁以下患者；但刘晓娜等[24]研究发现血浆中KRAS、NRAS、BRAF及PIK3CA基因突变检测阳性率与结直肠癌患者性别及年龄均无关，而与分期有关；Sugai等[25]研究还发现P53突变是导致LSCOAD进展的主要分子事件，在杂合性丢失高状态时LSCOAD p53突变的频率明显高于RSCOAD，在杂合性丢失高状态和MSI阳性状态时，RSCOAD比LSCOAD更经常发现高CpG岛甲基化表型; KOESTLER等[26]研究发现前列腺癌易感者基因的超甲基化常发生在RSCOAD,而CDX2基因的超甲基化常发生在LSCOAD。

预后方面，大量研究表明BRAF突变患者的预后较差，即使积极治疗，总生存期也很短；Yokota等[27]报道BRAF和KRAS13基因突变率高是RSCOAD预后差的危险因素之一; Kostakis等[28]研究发现接吻基因-l阳性表达是结肠癌患者预后相对较好的一个标志，RSCOAD中表达高于LSCOAD，本例患者未进行BRAF等基因检测；基质金属蛋白酶3(MMP- 3)是基质金属蛋白酶家族中的间充质溶解素之一,由间质的纤维母细胞产生，许开宇等[29]采用PCR法研究发现LSCOAD组织中MMP-3 mRNA表达明显高于RSCOAD组织，MMP-3 mRNA高表达仅是LSCOAD患者的不良预后因子。