特立帕肽与骨肉瘤风险的研究进展

史明敏，严世贵*，霍丽，邢伯威，胡雪倩

1.浙江大学医学院附属第二医院，杭州 330109；2.礼来苏州制药有限公司，上海 200041

骨质疏松症（Osteoporosis,OP）是骨强度下降导致骨折风险增加的一种骨骼疾病［1］。骨质疏松性骨折的危害巨大，是老年患者致残和致死的主要原因之一［2］。特立帕肽（重组人甲状旁腺激素1-34）［Recombinant Human Parathyroid Hormone Analog（1-34）,rhPTH（1-34）］于2002 年获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批准作为首款促骨形成药物，适用于以下患者［3］：（1）治疗有骨折高发风险的绝经后女性OP；（2）增加有骨折高发风险的原发性或性腺功能减退导致的OP 男性患者的骨量；（3）治疗有骨折高发风险的与持续全身性糖皮质激素治疗相关的OP。2011 年在中国上市，成为中国迄今为止唯一一类可促进骨合成代谢的药物。目前美国FDA及中国国家药品监督管理局药品审评中心（Center for Drug Evaluation,CDE）在批准的说明书给出了关于骨肉瘤（Osteosarcoma,OS）的黑框警示，禁止有OS 危险因素的患者使用特立帕肽。其证据主要源于在Fisher 344 大鼠毒性研究中发现OS 的风险增加。因此，特立帕肽上市后相继开展了一系列安全性研究，进一步评估特立帕肽与OS 风险间的潜在联系，并得出与大鼠模型不同的结论。从多层面对特立帕肽是否诱发OS 进行重新审视及深度论证将有利于正确认识特立帕肽治疗与OS 风险间的相关性，并指导临床用药。

1 特立帕肽机制及治疗作用

1.1 作用机制特立帕肽作为甲状旁腺激素（parathyroid hormone,PTH）（1-84）的活性片段，与成骨细胞表面表达的G 蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor,GPCR）家族成员PTH1R 特异性结合后激活下游信号通路，增加成骨细胞的活性及数量进而促进骨生长［3,4］，见图1。

1.2 疗效区别于传统的抗骨吸收药物，特立帕肽作为首款被批准的促进骨形成的药物，能够改善骨质量，增加骨量，显著降低OP 患者的骨折风险。骨折预防试验（Fracture Prevention Trial，FTP）中，中位观察21 个月，特立帕肽治疗较安慰剂显著降低了绝经后OP 妇女的椎体和非椎体骨折风险［5］。2018 年发表于Lancet 的OP 妇女椎体骨折治疗比较（VERtebral fracture treatment comparisons in Osteoporotic women，VERO）试验第一次以降低骨折风险作为主要研究终点，头对头比较了两种抗骨质疏松药物。其结果显示，对于OP 患者，特立帕肽降低新发椎体骨折和临床骨折风险显著优于利塞膦酸钠［6］。

2 临床前研究显示特立帕肽增加大鼠骨肉瘤风险

OS 是人类罕见的骨肿瘤，成年人中，25～59岁OS 发生率最低（1.7 例/100 万人），≥60 岁的OS 发生率为4.2 例/100 万人［7］。

2.1 细胞和分子水平低剂量间断给予特立帕肽促进骨形成的细胞机制目前尚不清楚，Wnt 信号通路的激活和抑制核因子-κB 受体激活因子配体（receptor activator of NF-κB ligand,RANKL）等可能参与其中［8］。Wnt 信号通路的异常激活可能与OS发生有关［9］，而抑制RANKL 则可预防和治疗侵袭性OS［10］。从细胞和分子水平层面看，特立帕肽与OS 间的相关性目前尚无定论。

2.2 大鼠（不同品系)与OS FDA 和CDE 关于OS的黑框警示主要源于Fisher 344 大鼠为期2 年的致癌性研究。连续2 年接受特立帕肽［5、30 或75 µg/（kg·d）］的360 只Fisher 344 大 鼠，OS发生率呈剂量依赖性增加［11］。随后对雌性Fisher 344 大鼠进行长期研究，旨在确定治疗剂量［5 或30 µg/（kg·d）］、治疗持续时间（6 个月、20 个月或24 个月）和治疗开始鼠龄（2 个月或6 个月）在特立帕肽诱导OS 中的重要性。结果显示，给药剂量和治疗持续时间是特立帕肽在大鼠中引起OS 的最重要因素，2 个月龄未成熟大鼠与6 个月龄成熟大鼠对特立帕肽治疗相关OS 形成的敏感度之间没有统计学差异［12］。雌性和雄性SD 大鼠（Sprague-Dawley Rats）接受特立帕肽治疗2 年OS 的发生情况与Fischer 344 大鼠一致［13］，提示特立帕肽增加了大鼠OS 发生率，且给药剂量和治疗持续时间在OS 形成过程中发挥了重要作用。见表1。

表1 特立帕肽治疗动物模型中骨肉瘤的发生情况

2.3 灵长类动物（非人类）与OS 为进一步了解特立帕肽治疗与灵长类动物OS 之间的关系，一项长期研究（包括18 个月治疗期和治疗后3 年的观察期）监测了雌性食蟹猴OS 的发生情况。结果显示，在治疗和观察结束时，放射学和组织学并未发现骨中出现任何增生性或镜下可见的OS 病变［14］。见表1。

3 临床研究尚无证据支持特立帕肽可增加骨肉瘤风险

3.1 上市后观察性监测研究OS 成为特立帕肽上市后全面监测的主要关注点。GHBX 系列研究是一项综合性上市后研究计划（包括5 项4 期研究），采用病例系列研究、患者登记和数据库相关研究以评估接受特立帕肽治疗患者OS 的潜在风险［15-20］，见表2。

表2 B3D-MC-GHBX系列研究

GHBX（b）是2003 年特立帕肽上市后即启动的一项为期15 年的监测研究。在2003～2016 年全美30 家州癌症登记机构（State Cancer Registry，SCR）监测到3 808 例OS 病例（覆盖了美国所有预期OS 病例的77%），追溯是否有特立帕肽治疗史，在完成面谈的1 173 例患者中，有3 例OS 病例报告称在诊断前接受过特立帕肽治疗［15］，数量低于接受特立帕肽治疗的预期OS 病例数量（4.17 例）。结果发表于2019 年北美中央癌症登记处协会（North American Association of Central Cancer Registries,NAACCR）大会。

2019 年9 月在美国骨与矿物质研究学会年会（American Society for Bone and Mineral Research，ASBMR）上公布了GHBX 2.2 和GHBX［2.3（b）］研究结果。旨在对比特立帕肽用药者与匹配的非特立帕肽用药者间OS 的发生率。分别通过Medicare 的D 部分数据库和IQVIA LRx 药房理赔数据库的数据对特立帕肽队列和对照队列［普通人群（General Population,GP）和OP 队列］进行匹配，OS 病例从全美SCR 获取。主要分析包括发病率比率（Incidence Rate Ratios,IRR）的估算，对参与SCR 所有美国OS病例覆盖比例的观察人（年）进行调整。GHBX 2.2使用Medicare 的 D 部分数据库，纳入26 个SCR，研究期间覆盖了美国所有预期OS 病例（65 岁或以上）的68%。特立帕肽队列和普通人群对照队列分别包括153 316 名患者和613 247 名患者。特立帕肽队列中的患者平均接受了大约10 个月的治疗。在对68%的覆盖率进行调整后，共观察1 895 715 人/年（特立帕肽队列：397 000 人/年；对照队列：1 498 715人/年）。在特立帕肽队列中未观察到OS 病例（IRR：0.0；95%CI：0.0～9.3）［19］。GHBX［2.3（b）］使用IQVIA 理赔数据库，纳入29 个SCR，覆盖了美国65%的人口和70%的OS 病例，对照组分别匹配了OP 人群和普通人群，结果发现特立帕肽组和OP人群或普通人群的OS 发生率相似［20］，见表3。

表3 BD-MC-GHBX ［2.3（b）］结果

3.2 特立帕肽临床试验期间骨肉瘤相关报道以“特立帕肽”“复泰奥”“重组人甲状旁腺激素1-34”“骨肉瘤”“teriparatide”“rhPTH（1-34）”“forteo”“osteosarcoma”等为关键词在CNKI、维普、万方、PubMed 等数据库中进行检索，在特立帕肽临床试验研究中未发现OS 的相关报道。

4 特立帕肽潜在骨肉瘤风险差异成因分析

大鼠模型试验发现特立帕肽增加OS 风险，然而在上市后的安全性监测研究及所有临床研究结果均未提示特立帕肽治疗与增加OS 发生风险间存在相关性。究其原因，可能与大鼠的骨骼生理学、生命周期及试验中特立帕肽使用剂量等与临床试验间存在差异相关。

4.1 骨骼生长大鼠几近终生的骨骼生长和缺乏骨质重塑突显了大鼠与人类骨生理学间的基本差异：成年人骨骼的自然进程主要由骨重塑而非骨骼生长决定，而大鼠骨骼主要由骨骼生长决定。OP 患者的生长板闭合且不再纵向生长，仅需治疗1～2 个骨转换周期。因此，大鼠几近终生的骨骼生长和骨重塑缺乏会增加啮齿类动物的合成代谢反应，该现象并不会在人类中发生［20］。

4.2 使用时间占比大鼠在大约2 月鼠龄时开始特立帕肽治疗（每日1次），持续24 个月，大鼠暴露于特立帕肽的时间占整个存活期间的80%～90%，是人类给药方案暴露时间的23 倍（大约占整个生存期的2%～3%）［11,12］。

4.3 剂量基于药时曲线下面积（Area Under The Curve,AUC）对比，大鼠体内特立帕肽使用剂量（5、30 或75 µg/(kg·d)产生的全身暴露量相当于已批准剂量（20 µg/d）下人类暴露量的3、20 或60 倍［3］。

大鼠骨肿瘤的细胞和分子机制目前尚未完全阐明。但基于上述分析，大鼠的OS 相关发现并不适合外推至人类。

综上所述，特立帕肽是首款获批用于治疗OP的促骨形成药物。目前仅在接受特立帕肽的大鼠模型上观察到OS 风险增加，据此FDA 在说明书添加了黑框警示。但大鼠外的其他临床前研究、上市后安全性监测研究及临床研究目前均无证据支持特立帕肽治疗与患者OS 风险增加相关。目前美国礼来（Lilly）公司已向FDA 递交了取消“黑框警示”的申请，并变更说明书中警告/注意事项的最终等级和用语，期待今后OS 黑框警告不再成为需应用特立帕肽降低骨折风险的患者进行治疗的阻碍。