EGFR通路在相关皮肤病发病机制中的研究进展

王雯竹 何艳艳,2 徐浩翔

1中国医学科学院&北京协和医学院皮肤病医院(研究所)，南京，210042；2江苏省皮肤性病学分子生物学重点实验室，南京，210042

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是受体酪氨酸激酶ErbB家族的成员之一，存在于几乎所有上皮细胞和多种间充质细胞的细胞膜上，该家族有四个成员，包括EGFR(ErbB1)，ErbB2(Her2)，ErbB3(Her3)和ErbB4(Her4)，这些受体至少能被7个配体激活，分别为表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、肝素结合型EGF样生长因子、双调蛋白、β-细胞调节素、上皮调节蛋白和上皮有丝分裂原。ErbB家族的四个成员具有相似结构，在增殖、分化和发育中具有独特的作用，参与维持细胞稳态，调控免疫，并与生长发育、炎症反应、肿瘤发生密切相关[1]。

EGFR是由53个氨基酸组成的分子量为170kDa的单条肽链，由细胞外配体结合结构域(胞外域)、单个跨膜区域和具有酪氨酸激酶活性的细胞内结构域组成[2]。当配体与EGFR的胞外域结合后，通过自身磷酸化与另一种EGFR形成同源二聚体，或与其他ErbB家族成员形成异源二聚体，进一步激活了EGFR的内在激酶结构域，导致细胞质中某些酪氨酸残基磷酸化，这些酪氨酸残基与特定信号结合后，激活下游通路[3]。EGFR信号传导的下游途径极为复杂，其中丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶(ERK)途径，也称为Ras/Raf/MEK/ERK途径，是最关键的EGFR介导的信号转导途径之一，它在细胞的增殖、分化、迁移、凋亡和肿瘤发生中起关键作用[4]；其他EGFR信号下游通路包括磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)、信号转导与转录激活因子(STAT)、磷脂酶C/蛋白激酶、核因子-κB(NF-κB)等[5]，也与细胞的增殖和存活有关。研究表明，EGFR参与维持皮肤稳态，与多种皮肤病的发病有关。

1 EGFR与炎症性皮肤病

1.1 EGFR与银屑病 银屑病是一种与遗传、环境因素相关，由自身免疫性的T细胞介导的慢性炎症性疾病，主要病理特征为角质形成细胞(KC)异常的增殖、分化、血管增生和炎性细胞浸润，发病过程涉及多种细胞因子信号通路和免疫介质[6]。研究表明，EGFR通路在银屑病的发病机理中发挥作用。EGFR在正常皮肤的基底层和未成熟的KC中高表达，随着KC分化程度增加而表达降低；在银屑病中，EGFR在表皮角质层表达水平较高，高水平的EGFR持续激活下游信号分子和(或)通路，导致KC过度增殖、异常分化[7]。同时，EGFR的配体之一TGF-α，也在银屑病中过度表达[8]，TGF-α与EGFR结合后可增强KC对促炎细胞因子TNF-α和干扰素-γ的反应，并增强粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子的表达，促进树突细胞及炎性细胞的募集，在银屑病皮损的发展中起作用[6]。

其他研究表明，EGFR信号通路可能通过上调KC产生的细胞因子，如Toll样受体5和9、抗菌肽、巨噬细胞集落刺激因子、IL-8，和下调趋化因子的分泌，如CCL2、5、27和CXCL10，促进皮肤炎症反应[9]。研究发现，与对照组相比，银屑病患者血清中的EGF浓度较高，而可溶性生长因子受体浓度较低，这两种因子浓度的改变均与患者PASI评分相关[10]。EGFR的激活还显著上调诱骗受体3的产生，参与关键的炎症反应和血管生成，从而促进银屑病的发展[11]。银屑病中的关键细胞因子TNF-α可以激活NF-κB并诱导EGFR反式激活，活化下游的ERK，导致胸腺基质淋巴细胞生成素上调，参与银屑病炎症[12]。

近年来，发现EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后，鳞状细胞癌患者的银屑病加重，机制尚不清楚，可能是某一阈值的EGFR阻断诱导皮肤免疫系统的改变或激活患者银屑病KC增殖的替代信号通路所致[13]。此外，EGFR还介导银屑病同形反应的发生。刮擦损伤会上调KC中CCL20的产生，从而募集能产生IL-17的CCR6+T细胞，导致同形反应的发生[14]。刮擦损伤诱导的CCL20上调主要是由KC中的ERK途径介导的，仅有小部分由EGFR/c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)介导产生，同时，IL-17A还可以诱导EGFR磷酸化，并进一步增强损伤表皮中的趋化因子CCL20上调，促进同形反应的发生[15]。

1.2 EGFR与特应性皮炎 特应性皮炎(Atopic dermatitis，AD)是一种常见的慢性炎症性疾病，其发病与遗传、环境、皮肤屏障功能障碍、免疫功能异常关系密切。AD的特征之一是IgE升高，与Th1/Th2/Th17细胞、细胞因子表达介导的免疫失调和炎症反应有关。

趋化因子CCL26/人嗜酸粒细胞活化趋化因子3是AD患者皮肤中大量上调的炎症因子之一[16]，主要趋化募集嗜酸粒细胞，介导AD的变应性炎症反应，并与疾病的活动性相关。EGFR激活可以降低IL-4诱导的CCL26表达，也使KC的IL-6、IL-1β表达下降，抑制了皮肤免疫系统中Th17细胞分化，减少变应原诱导的IL-17A和CXCL2表达以及炎性细胞的浸润，减轻了AD的严重程度[17]。

表皮屏障功能的紊乱是AD发展的共同特征。有研究证明，去整合素-金属蛋白酶17(主要的EGFR配体脱羧酶)驱动EGFR信号传导，通过下游磷脂酶C-γ/蛋白激酶C途径诱导转谷氨酰胺酶1(transglutaminase 1，TG1)表达，增加KC中的TG1活性[18]，促进KC终末分化和角质层形成，维持皮肤屏障功能的完整性，减少AD患者经表皮失水，并且具有物理防御和抵抗微生物侵袭的作用，有助于降低AD的发生[19]，这些结果提示，EGFR是维持皮肤稳态，调节表皮发育的重要因子[20]，EGFR相关信号传导通路在AD发病中具有保护作用。同时，这些发现可能有助于确定与表皮屏障功能缺陷相关的炎症性皮肤病的新治疗靶点。

2 EGFR与皮肤肿瘤

2.1 EGFR与皮肤鳞状细胞癌 皮肤鳞状细胞癌(cSCC)是仅次于基底细胞瘤、第二常见的皮肤恶性肿瘤，其癌前病变AK与cSCC的发生均与EGFR表达异常有关，这些异常包括过度表达、突变、信号传导途径的组成性激活、运输失调和肿瘤微环境中EGFR配体水平的升高[21]。超过90%的cSCC表达高水平的EGFR[22]。慢性紫外线照射是促进cSCC最主要的危险因素，而紫外线照射诱导了皮肤角质形成细胞中EGFR的上调，可能有助于cSCC的发生。研究证实，信号转导通路EGFR/ERK/Elk-1的激活可能参与了cSCC的侵袭与进展[23]。EGFR激活下游MAPK途径调节转录因子的表达，如Elk-1和c-fos，活化相关蛋白的活性，调节细胞周期，促进细胞增殖和扩散；在MAPK家族中，JNK是导致cSCC发生的重要因素，在细胞分化、增殖、凋亡以及细胞应激反应中起着关键作用[24]。

编码p53蛋白的抑癌基因TP53的突变为紫外线诱导的SCC形成的关键特征，活化的MAPK可将p53磷酸化而异常调节DNA修复和凋亡，促进肿瘤的发生[21]。EGFR的过度表达还与肿瘤的增殖和淋巴结转移有关，在一项logistic回归模型中，EGFR过表达和细胞分化程度差是cSCC淋巴结转移和进展的最强独立变量，与肿瘤预后密切相关[25]。

此外，肿瘤细胞常存在钙黏蛋白表达失调，与肿瘤潜在的恶性和浸润性的组织学特征相关。免疫组织化学和体外研究表明，T-钙黏蛋白的缺失促进cSCC的早期侵袭，其机制可能是cSCC中T-钙黏蛋白的丢失导致配体依赖的EGFR过度活化从而增加了肿瘤的侵袭行为[22]。

2.2 EGFR与黑素瘤 皮肤黑素瘤是皮肤肿瘤中死亡率最高的恶性肿瘤之一，具有侵袭性强、转移率高的特点。目前认为，黑素瘤转移是一个多基因参与、多因素作用、多阶段发展的复杂过程[26]，其发生的具体机制尚未完全清楚。

EGFR通常在正常黑素细胞中不表达，而在黑素瘤发展的各个阶段表达逐步增加，对肿瘤的进展和转移发挥了重要作用[27]。EGFR通过其下游MAPK信号通路的持续活化以及PI3K/AKT信号通路的激活，促进了黑素瘤的增殖、分化、迁移、黏附和血管生成，加速了黑素瘤的转移[28]，同时，EGFR通路还通过影响淋巴管生成，促进黑素瘤的淋巴结转移[29]。肿瘤内缺氧刺激可以激活EGFR/ERK通路来促进黑素瘤细胞的侵袭、迁移和上皮-间质转化[30]。

EGFR表达与黑素瘤的溃疡之间也存在联系。在高表达EGFR的黑素瘤中，溃疡的发生率增加，黑素瘤的厚度较薄，其原因可能是EGFR激活的黑素瘤细胞其活动性增加，瘤细胞不断向上皮移动，削弱了细胞之间的分子连接，扩展了肿瘤的范围，增加了其穿透能力，导致黑素瘤具有更高的侵袭性[31]。

EGFR的激活还与黑素瘤治疗的耐药性有关。近50%的黑素瘤患者表现出BRAF致癌突变，其中79%为BRAF V600E突变，BRAF抑制剂是黑素瘤的治疗药物之一[32]。研究表明，对BRAF抑制剂耐药的黑素瘤表现出更高的EGFR表达并持续激活，通过其下游MAPK途径激活，导致DNA修复基因的表达，活化PI3K途径发挥抗凋亡作用[33]，促进黑素瘤对BRAF抑制剂的抵抗，并且通过EGFR/Src/STAT3通路驱动进一步的侵袭和转移[34]。还有研究发现[32]，EGFR激活的BRAF抑制剂耐药的黑素瘤患者，其与质膜相关的基因发生显著变化。

此外，EGFR酪氨酸激酶结构域中的大量突变与酪氨酸酶抑制剂治疗的阳性反应有关[35]。在黑素瘤的自噬过程中，EGFR的激活是必要条件，EGFR通路与自噬相关基因Beclin-1的磷酸化紧密相关，并能促进Beclin-1进一步释放，激活自噬过程的起始环节，可能导致黑素瘤细胞的重建、再生和修复，增加黑素瘤细胞的应激，促进肿瘤的发展及耐药的发生[36]。

3 结语与展望

EGFR与配体的结合，启动了MAPK等下游信号通路，参与部分炎症性和肿瘤性皮肤病的发生发展(图1)，进一步阐明EGFR信号通路参与调控皮肤病的机制，对于认识和有效治疗相关疾病具有重要意义。目前，针对EGFR通路的靶向抑制剂在取得疗效的同时也引发了不少不良反应，随着对EGFR研究的深入和技术的发展，有助于研发有效性更高、副作用更小的药物，为相关皮肤病治疗提供新的选择。

PLC-γ：磷脂酶C-γ；PKC：蛋白激酶C；ADAM17：去整合素-金属蛋白酶17